為了確定是什么幫助CAR-T細胞存活更長時間，研究人員希望了解記憶T細胞背后的生物學原理。10日，國際頂級學術期刊Nature背靠背發表了兩篇論文，這兩項研究殊途同歸，都證實了轉錄因子FOXO1能夠增強CAR-T細胞活力，防止其耗竭，從而增強其抗腫瘤活性。
第一篇論文來自賓夕法尼亞大學和斯坦福大學的研究團隊，該研究證明，轉錄因子FOXO1負責促進人類CAR-T細胞的記憶，并抑制其耗竭，從而增強其抗腫瘤活性。該研究還發現，FOXO1活性與接受CAR-T細胞或腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療的患者的積極臨床結果相關。
該研究證實了過表達FOXO1可以增加人類CAR-T細胞的抗腫瘤活性，并強調了記憶重編程作為一種廣泛應用的方法來優化治療性T細胞狀態。這一發現有助于改進CAR-T細胞療法的設計，從而惠及更多的癌癥患者。
為了進一步了解FOXO1在人類CAR-T細胞中的作用，研究團隊使用CRISPR基因編輯技術敲除了FOXO1基因。他們發現，在缺乏FOXO1的情況下，人類CAR-T細胞失去了形成健康記憶T細胞或小鼠模型中抵抗癌癥的能力，這一發現支持了FOXO1調控T細胞記憶和抗腫瘤活性的觀點。
接下來，研究團隊在CAR-T細胞中過表達FOXO1，這激活了T細胞記憶相關基因，并增強了CAR-T細胞在動物模型中持久和抵抗癌癥的能力。相比之下，當過表達了另一種不記憶促進因子TCF1（由TCF7基因編碼）時，CAR-T細胞活性沒有改善，這表明FOXO1在促進T細胞壽命方面發揮著更獨特的作用。
重要的是，研究團隊對接受CAR-T細胞療法或腫瘤浸潤淋巴細胞療法（TIL）的患者進行分析，結果顯示，FOXO1活性與患者的積極臨床結果相關。這強調了FOXO1在癌癥免疫治療中的臨床相關性。
總的來說，這項研究證明了過表達FOXO1可以增加人類CAR-T細胞療法的抗腫瘤活性，并強調記憶重編程是優化治療性T細胞狀態的一種廣泛適用的方法。
研究團隊將CAR-T細胞比作燈泡，CAR-T細胞經常會因疲勞和持久性差而耗竭，就像燈泡沒電了。而該研究表明，一種名為FOXO1的轉錄因子通過激活那些抵抗疲勞、促進持久性和增強CAR-T細胞抗腫瘤活性的基因，來保持CAR-T細胞活力，就像給燈泡重新通電。
第二篇論文來自墨爾本大學的研究團隊，該研究通過不同的方法得出了相同的結論。該團隊原本在研究IL-15在CAR-T細胞治療中的效果，IL-15已經在一些臨床試驗中與CAR-T細胞療法共同使用。研究團隊發現，IL-15有助于將T細胞轉變為干細胞樣狀態，然而，這也可能導致CAR-T停在這一狀態，而不是繼續成熟以對抗癌癥。
研究團隊進一步分析了IL-15作用下的CAR-T細胞中的基因表達情況，結果發現，IL-15激活了FOXO1相關基因。基于這一發現，研究團隊對CAR-T細胞進行了改造，使其高表達FOXO1，結果顯示，這讓CAR-T細胞變得更像干細胞，但能夠成熟并對抗癌癥，而且不易耗竭，能夠在小鼠體內持續更長時間。
研究團隊表示，在癌癥患者中驗證過表達FOXO1的CAR-T細胞療法可能相當簡單。他們已經開始與臨床研究人員討論了可行性，該臨床試驗可能會在兩年內開始。
值得一提的是，4月9日，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院王世宣教授團隊等在期刊Nature Aging發表的研究論文，該研究發現，FOXP1是卵巢衰老的核心保護因子，其會隨著年齡的增長而衰退，這一發現為人類卵巢衰老的機制和潛在治療靶點提供了寶貴的啟發。
