近日，GeneosTherapeutics和約翰-霍普金斯大學的研究人員在國際期刊NatureMedicine發表相關研究論文。該論文報道個性化治療性癌癥疫苗GNOS-PV02（由質粒編碼至多40個腫瘤新抗原）與派姆單抗（抗PD-1單抗）聯合治療晚期肝細胞癌的1/2期臨床試驗結果顯示，在36名既往接受過多酪氨酸激酶抑制劑（mTKI）治療的晚期肝細胞癌患者中，客觀緩解率為30.6%（11/36例），包括3名患者完全緩解和8名患者部分緩解。
30.6%的客觀緩解率是單獨使用派姆單抗治療（16.9%）的近2倍，證明了個性化癌癥疫苗可以增強晚期肝細胞癌患者對抗PD-1療法的臨床反應。
在臨床前研究中，針對突變相關新抗原的治療性癌癥疫苗誘導了腫瘤特異性T細胞反應，并抑制了腫瘤生長。個性化治療性癌癥疫苗（PTCV）的初步臨床試驗也已經證明了在癌癥患者中誘導新抗原特異性免疫反應。
肝細胞癌（HCC）是最常見的原發性肝癌形式，也是全球癌癥相關死亡的主要原因。盡管近年來晚期肝細胞癌的治療取得了進展，但其5年生存率仍然低于10%。晚期肝細胞癌是一種相對免疫耐受的腫瘤類型，通常表現為低T細胞浸潤和中等腫瘤突變負荷。靶向PD-1的免疫檢查點抑制劑（ICI）作為單一療法的應答率約為12%-18%。
腫瘤基因組中的突變導致腫瘤表達異常蛋白質，這些蛋白通常不存在于正常細胞匯總，也就是所謂的腫瘤新抗原。二代測序技術的進步促進了針對單個癌癥患者的個性化免疫治療的發展。對腫瘤新抗原具有先天免疫的患者通常對免疫檢查點抑制劑反應強烈，這為將免疫檢查點抑制劑與誘導新抗原特異性免疫的療法相結合提供了初步依據。
最近，Moderna公司的癌癥疫苗mRNA-4157與派姆單抗（抗PD-1單抗）聯合治療晚期黑色素瘤的2b期臨床試驗數據顯示，與單獨使用派姆單抗治療相比，聯合治療顯著改善了患者的無復發生存期（RFS），患者的復發或死亡風險降低了49%，遠端轉移或死亡風險降低了62%。
然而，對于免疫治療反應較差的腫瘤類型，例如肝細胞癌，疫苗誘導的T細胞是否能夠進入已存在的腫瘤內并與抗PD-1療法聯合誘導腫瘤清除，尚未得到證實。
在這項研究中，研究團隊對36名既往接受過多酪氨酸激酶抑制劑（mTKI）治療的晚期肝細胞癌患者進行了一項單臂、開放標簽、多中心的1/2期臨床試驗，研究個性化治療性癌癥疫苗GNOS-PV02聯合派姆單抗（抗PD-1單抗）的治療效果。該臨床試驗的主要終點是安全性和免疫原性，次要終點是治療效果和可行性。
該個性化治療性癌癥疫苗GNOS-PV02由一個DNA質粒組成，該質粒編碼多達40個腫瘤新抗原，這些新抗原是通過對每個患者的腫瘤樣本進行DNA和RNA測序以及生殖細胞DNA測序確定的。GNOS-PV02與另一個編碼細胞因子白細胞介素-12的質粒（pIL-12）共同配制，其作為疫苗佐劑，通過皮內注射并通過體內電穿孔設備促進給藥。皮內注射pIL12僅導致注射部位局部和短暫的IL-12產生，并促進對表達抗原的局部誘導細胞反應。
最常見的治療相關不良事件是注射部位反應，在36例患者中觀察到15例（41.6%）。未觀察到劑量限制性毒性或治療相關≥3級不良事件，客觀緩解率為30.6%（11/36例），其中8.3%（3/36例）的患者達到完全緩解。
臨床反應與疫苗中編碼的新抗原數量相關，接受編碼更多新抗原數量的疫苗的患者治療效果更好。進一步檢測顯示，22例可評估患者中有19例（86.4%）產生了新抗原特異性T細胞反應。多參數細胞分析顯示，疫苗特異性CD4+和CD8+效應T細胞具有活性、增殖和殺傷活性。T細胞受體β鏈（TCRβ）測序結果顯示疫苗富集的T細胞克隆擴增和腫瘤浸潤。單細胞分析顯示治療后細胞毒性T細胞表型的T細胞克隆擴增。疫苗接種后腫瘤中擴增的T細胞克隆的TCR互補決定區克隆證實了對疫苗編碼的新抗原的反應性。
這些臨床試驗結果支持個性化治療性癌癥疫苗基于誘導抗腫瘤T細胞的作用機制，表明個性化治療性癌癥疫苗聯合派姆單抗（抗PD-1單抗）對晚期肝細胞癌具有臨床活性。
