在近期的全球頂級醫學期刊《柳葉刀》上，封面評論指向了醫學界在治療遺傳性耳聾方面的突破性進展。這一評論寫道，“Lv及其同事的突破性研究為治療兒童聽力障礙提供了范式變革，并為治療其他遺傳性聽力損失帶來了希望?！?/span>
前述突破性研究即是全球首個遺傳性耳聾基因治療臨床試驗研究。今年1月，該研究結果在《柳葉刀》上發表。論文題為“AAV1-hOTOF Gene Therapy for Autosomal Recessive Deafness 9: a single-arm trial”（AAV1-hOTOF基因治療常染色體隱性遺傳性耳聾9：一項單臂研究）。
主導該研究的是復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院李華偉/舒易來教授團隊。封面評論中的“Lv”則是復旦眼耳鼻喉科醫院的呂俊博士生，其與王會博士、程曉婷主治醫師、陳玉鑫助理研究員、王大奇助理研究員為該論文的共一作者。
該研究采用基因療法，使OTOF基因突變引發的先天性耳聾患者恢復聽力，是全球首個獲得療效的耳聾基因治療臨床試驗，也是該領域目前成系統的、病例數最多的臨床試驗。
近期，在2024全球罕見病科研論壇暨第二屆中國罕見病科研及轉化醫學大會期間，舒易來教授介紹了該療法的研究進展，并向界面新聞表示，目前已有12例兒童接受了前述基因治療。當下，他希望能進一步開發這一療法，使其成為獲監管批準的藥物并推廣，另外也在積極尋找對該項目感興趣的資方洽談合作。
將推進開發成為正式藥物
據前述發表在《柳葉刀》的論文，2022年10月到2023年6月，團隊共招募了6名兒童進行單側耳基因治療。結果顯示，其中5名兒童恢復了聽力，聽力閾值平均降低到45分貝，這是普通人在辦公室講話交談的音量，即恢復到正常人六七成的聽力水平。
不過，另有一位患者的聽力在治療后沒有改善。團隊推測可能與其基線AAV中和抗體水平較高有關，這些抗體可能中和了AAV1-hOTOF藥物。此外，整個試驗安全可靠。
恢復聽力后，孩子最顯而易見的變化是能對聲音做出反應，語前聾的患者也就可以慢慢學會說話。舒易來提到，其中一個孩子接受治療4周后，會回頭看在身后叫他的人，8個月后可以講句子?，F在，距這名小患者接受治療已過去一年多時間，很完整的句子他也能講得很好。
此后，團隊還將AAV1-hOTOF基因治療擴展到雙耳也就是，試圖還原人自然聆聽三維立體聲的狀態。舒易來告訴界面新聞，相比單耳，雙耳的好處是有定位能力，能判斷出聲音從哪里來。此外，在嘈雜環境中對聲音有更好的分辨力。
截至目前，接受AAV1-hOTOF基因治療的患者參與的都是IIT研究（研究者發起的臨床研究）。這實際上也是一種新藥研發的慣例。對于創新性強、失敗風險高、投入大的新療法，研究者往往會先進行小規模的IIT研究，獲得確切臨床證據后，再開展相對更大規模的注冊臨床。
這期間，舒易來團隊和上海鼎新基因達成合作。后者是一家聚焦眼科和耳科基因療法的biotech（生物科技公司）。舒易來向界面新聞表示，作為研究型醫生，他們清晰地了解臨床患者的需求，也在前端研發上有很豐富的經驗。而中間這段從試驗室到病人的過程則是產業界和公司擅長的地方。雙方合作則打通了基因治療藥物研發、產業化設計、工藝生產、安全評估等通路的全過程。
2022年6月，AAV1-hOTOF基因療法臨床試驗獲得倫理委員會批準，10月正式發起臨床試驗招募。
按照倫理和對安全性風險的考量，該研究首批試驗選擇了3-10歲的全聾患者。舒易來解釋，醫學上聽力閾值大于95分貝即為全聾，也就是摩托車或飛機發動時的聲音都聽不到。
2022年12月，首例患者接受治療，成為全球首例先天性耳聾基因治療。此后，在人體上確認安全性和有效性后，招募年齡放寬到1-3歲患者及成年人的治療。
基因替代療法如何治療先天性耳聾
據統計，全球約有2600萬先天性耳聾患者，其中60%由遺傳因素，也就是基因缺陷引起，但尚無藥可治。
舒易來向界面新聞介紹，遺傳性耳聾的程度通常比較重，未學會說話前就耳聾的小患者還將不具有講話能力。目前，醫學界已明確發現了150多個耳聾基因，OTOF基因就是其中之一，80%以上的OTOF患者都是重度、極重度或者完全聾。
而OTOF基因有兩點特別之處。一是其治病機理已經很明確，二是該基因突變的患者群體不小，在遺傳性耳聾中約占2-8%。在國內的嬰幼兒聽神經病患者中，其突變致聾的發病率為41%。
由此，OTOF基因也被這一領域的研究者看作是“離轉化最近的基因”，也是舒易來團隊研發基因療法的首選。
從原理上說，OTOF基因編碼一種耳畸蛋白，后者參與聲音刺激信號向聽覺神經通路的傳遞過程。該基因突變后，耳畸蛋白缺失，信號傳遞過程中斷，人無法感受到聲音，也就是耳聾了。
因此，一種針對OTOF基因的治療策略便是“缺啥補啥”，將正常的OTOF基因治療體系注射進患者內耳中，替代突變的基因正常工作。
不過，這一思路實現起來也絕非易事。運送OTOF基因進入體內需要基因遞送載體。如果將基因載體看作是小船，要考慮的問題至少包括：要選用什么樣的船，怎么將小船帶到治療區域，怎么保證小船運載的正確基因準確“漂流”到預期位置，而不影響到其他基因等。
舒易來告訴界面新聞，在耳朵上做基因治療的優勢在于，這一器官的靶細胞比較少，理論上給一部分細胞補充正確基因，就可以達到治療效果。而且耳蝸中有液態的淋巴液，藥物注射進來后可以隨之流動到靶向細胞，相比于全身給藥、需要將大量藥物注射到血液中，耳朵注射的藥物劑量很少，如水滴大小的藥物。
但難點也在于，耳朵結構精細，耳蝸所在的位置很深。為此，團隊還專門研發了一套結合內窺鏡的裝備，用于微創精準遞送藥物。
而進入臨床前，基因藥物本身也要經過成分設計、AAV（腺相關病毒）載體生產、在小鼠模型和非人類靈長類模型上驗證安全性和有效性等過程。
其中一大問題在于，OTOF基因超出單個AAV載體的“容量”。舒易來介紹，為此，團隊采用了雙載體的方式，將OTOF基因一拆為二，放置在“兩條船”上。這類船的一個特點是，當兩條船都進入同一個細胞后，船上的兩段基因重組在一起，變成為完整的OTOF基因。
不過，另一個不可回避的問題是，高難度、高風險、高投入的基因療法，針對的是疑難、又對人類產生重大致死、致殘的疾病，都意味著更大的開發挑戰。舒易來提到，開發至IIT階段，各方投入的資金已有三四千萬元。
此外，針對OTOF基因的基因治療領域也已不是“曠野”。當下，除了舒易來團隊，針對OTOF突變相關的聽覺障礙，全球開發基因療法的至少還有4個團隊，且隨后均已進入臨床試驗階段。
丁香園insight數據庫顯示，其中，Decibel Therapeutics、Sensorion、禮來的產品已進入I/II期，前者還將管線授權給了再生元。
對此，舒易來告訴界面新聞，競爭確實激烈，但他認為，越多人做、越有競爭越好，也更有利于整個領域的發展。“如果全世界只有一家做，那轉化肯定更難?！?/span>
