記者從上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心獲悉，該院血液腫瘤科移植團隊近日成功為一名患有丙酮酸激酶缺乏癥（PKD）的16歲女孩完成了精準大片段基因替換治療。這也是全球首例接受基因替換治療的PKD患兒，未來有望為PKD的治療開啟新紀元。
陳靜（左二）教授是全球首例丙酮酸激酶缺乏癥基因替換治療臨床研究的主導者之一。上海兒童醫學中心供圖
PKD是一種罕見的遺傳性血液疾病，其特征是紅細胞使用的丙酮酸激酶（PK）水平低 。如果沒有丙酮酸激酶（PK），紅細胞非常容易分解，導致這些細胞水平低，會發生溶血性貧血。目前，尚無針對該疾病的治療藥物。
上海兒童醫學中心血液腫瘤科醫生陳靜在接受記者采訪時表示，在臨床上，一些重癥的PKD患者往往依靠輸注紅細胞治療，一般情況下，重癥患者往往一個月就需要輸注1次。“這種治療是長期的，大部分重癥的PKD患者需要長期輸注紅細胞治療，一些患者（6歲以上）會采取‘切除脾臟’的方式進行治療，但只有一部分患者會有效。此外還有一種骨髓移植治療的方式，但也存在一定的生命危險，在國際上并不推薦。”
這名嘗試基因替換治療的PKD患者小凌（化名），早在出生后即出現重度貧血，依靠輸血“續命”，且切脾治療無效。
2023年，患兒家長得知上海兒童醫學中心正在開展一項相關臨床研究后，便報名加入相關基因療法的臨床研究。自2024年1月起，醫院臨床研究組開始按計劃對患兒進行治療和生育力保護，事先凍存了其卵巢及卵泡，并開展了自體造血干細胞的采集以及干細胞體外基因編輯。
最近兩個月，小凌接受了治療預處理和經體外編輯的自體造血干細胞回輸，目前造血重建良好，已于近日順利出院。
院方透露，當前，基因治療是一種新興的治療手段，旨在通過基因水平的干預，將正常或修正后的基因導入患者體內，從而達到根治疾病的目的。該臨床研究由上海兒童醫學中心主導，與國內生物技術企業合作開展，利用新一代體外CRISPR精準基因替換技術平臺，通過同源重組實現大片段基因的精準替換，最終將攜帶正常基因的自體造血干細胞重新輸注回患者體內，讓患者獲得正常造血功能，達到疾病治愈效果，且不存在異基因造血干細胞移植相關風險。因其為內源性啟動子驅動，精準敲除突變基因，并在原位完整插入正常基因，避免了潛在癌癥事件的發生，更安全、高效，也是最接近理想化基因治療的一種方式。
陳靜是這項臨床研究的主導者之一。她表示，對于輸血和切脾無效的重型PKD，目前僅能通過異基因造血干細胞移植才能治愈。由于部分患者無法獲得理想供者以及移植相關并發癥的風險，移植并不普及。
“隨著技術的發展，基因治療為PKD治療提供了新方向，其基因編輯技術的高效性和安全性為治療提供了新機遇。從這次治療結果來看，患兒接受基因治療后的恢復情況理想，也讓研究組多了繼續向前探索的信心。”陳靜說。
