“為什么制藥領(lǐng)域沒有誕生萬億市值的公司？一個原因在于這個領(lǐng)域的產(chǎn)品（藥物）不可連續(xù)迭代。現(xiàn)在由于新技術(shù)的出現(xiàn)，細胞產(chǎn)品出現(xiàn)了可以迭代的場景，指的就是對通用型的誘導(dǎo)的多能或者全能細胞作為單一原料進行底層的基因編輯，可以實現(xiàn)迭代，這代表未來10-20年會出現(xiàn)可迭代產(chǎn)品的醫(yī)藥公司，也就真正誕生萬億市值的公司。”5月11日，清華藥學院創(chuàng)始院長、全球健康藥物研發(fā)中心主任、拜耳特聘教授丁勝在第三屆紅杉全球醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)峰會上表示。
而對通用型的誘導(dǎo)的多能或者全能細胞作為單一原料進行底層的基因編輯，使得創(chuàng)造生命/重生、組織器官再生，以及延長人的壽命具有了可能性。
從克隆技術(shù)到再生醫(yī)學，如何找到除自然胚胎孕育之外的其他途徑來創(chuàng)造或復(fù)原生命，一直是生命科學領(lǐng)域追求的目標。
在前述會議上，丁勝分享了三個研究方向，回應(yīng)了“如何通過非生殖系統(tǒng)創(chuàng)造一個生命，如何真正再生，以及如何延長生命？”這一生命的終極問題。
以下整理自丁勝發(fā)言：
今天我想跟大家分享三個故事，或者說三個我們的研究方向，也是回應(yīng)紅杉這次的主題“以終為始”。
對于有智慧的生命，什么是我們都關(guān)注的終極問題？我想就是在出生之后，我們必然會死亡。怎么應(yīng)對這個終極問題？這是千年以來，很多人都在思考或者關(guān)注的問題。
我們確實生活在一個很有機遇的時代，已經(jīng)經(jīng)歷了大模型、人工智能的時代。在未來10-20年的時間跨度內(nèi)，我們有可能會解決人類或者生命的終極問題——“如何通過非生殖系統(tǒng)創(chuàng)造一個生命，如何真正的再生/重生？”
在這個過程中，我們同時可以回答相關(guān)的兩個問題：（1）如何實現(xiàn)組織器官的再生。（2）如何延長壽命。
到底什么是創(chuàng)造、再生，以及延長人的壽命？這是三個不同的題目，我希望演講完，大家可以體會到為什么這三件事情可以是一件事情，或者是通過一個方法、一個路徑去實現(xiàn)。
這里說的創(chuàng)造一個生命，是指通過非生殖細胞創(chuàng)造一個生命。我們每個個體都來自于一個受精卵，我們也知道克隆的技術(shù)可以創(chuàng)造一個生命，但無論是來自于一個受精卵還是克隆技術(shù)，其實都是來自于生殖細胞，通過自然的“力量”/過程產(chǎn)生一個生命個體。能不能通過非生殖細胞創(chuàng)造一個生命？這是我們回答的一個終極問題，今天我給大家分享一些初步的進展，我覺得答案是有可能或者已經(jīng)比較接近通過非生殖細胞，通過產(chǎn)生像受精卵一樣的全能干細胞這樣的狀態(tài)，來創(chuàng)造生命。
通過這樣的過程，例如我從我血液中間分離一個細胞（相當于幾十歲的年齡），我能夠?qū)崿F(xiàn)它的重編程，變成全能細胞，這件事情不光改變了血液細胞的命運，使血液細胞變成了最原始的，像受精卵一樣的全能細胞，同時還改變了它的年齡（年齡歸為初始態(tài)）。
對于真正回答逆轉(zhuǎn)年齡這個問題，利用這個過程的時候我們需要認知到如何只逆轉(zhuǎn)這個細胞的年齡，而不改變它的命運（細胞類型）。簡單來說就是要在機制上做一個拆分，因為年齡的逆轉(zhuǎn)這件事情通過重編程已經(jīng)可以實現(xiàn)，結(jié)果已經(jīng)是確定的、可實現(xiàn)的，無非是我們要把這兩件事情做一個精準的拆分，從而起到一個逆轉(zhuǎn)年齡而不改變細胞命運的結(jié)果，實現(xiàn)這個就能有效延長壽命/逆轉(zhuǎn)年齡。通過這個（細胞重編程）過程，我們還可以想象如何實現(xiàn)一些組織器官的再生，這其實也是通過學習低等動物天然再生的現(xiàn)象，也就是通常說的在低等動物中間，在損傷之后，組織器官的細胞可以通過一個逆分化重編程的過程，實現(xiàn)組織器官的再生。在高等動物間，特別是哺乳動物中，這個現(xiàn)象受到限制或者消失了，那么問題就是怎么利用細胞命運重編程過程，使組織器官中間的細胞，以及組織器官實現(xiàn)再生。
今天跟大家分享這三個前沿的方向，其實都是用到了我反復(fù)講到的“細胞命運重編程”方法，無非這個方法是在體外去做還是在體內(nèi)實現(xiàn)。例如我要去創(chuàng)造一個生命，我要在體外去創(chuàng)造一個像受精卵一樣的全能的細胞狀態(tài)；我要（實現(xiàn)）組織器官再生，或者我要延長我的生命，我希望這件事情是在體內(nèi)實現(xiàn)。
重編程不是一個新的領(lǐng)域，細胞的治療重編程或者說therapeutic reprogramming approaches，這個概念是我20年前提出的概念，很多同行在這個領(lǐng)域有了非常多的進展。主要指這個細胞無論在體外還是在體內(nèi)，這個細胞可以來自于我們身體不同的組織和器官，如果在體外做，我愿意獲取體內(nèi)一個比較容易獲得的細胞，例如從血液中間獲取一個細胞，因為抽血是一件非常簡單的事情，怎么實現(xiàn)它的重編程。如果在體內(nèi)去做，我們通過什么樣的方式來傳遞這些重編程的分子，來實現(xiàn)體內(nèi)的重編程。這個概念/方法在過去20年有了長足的發(fā)展。
舉一些很簡單的例子，給大家展示在過去20年間我們發(fā)現(xiàn)的一系列所謂的“藥物分子”能夠?qū)崿F(xiàn)細胞命運的重編程。一個雙頭青蛙的胚胎，為什么它能有雙頭？原因是因為我們發(fā)現(xiàn)了這樣的小分子藥物，它能夠模擬自然的發(fā)育信號，這樣的發(fā)育信號在合適的時間、合適的位置，就能夠誘導(dǎo)新的頭的產(chǎn)生，這些例子都是給大家展示，只要你知道細胞命運的調(diào)控信號，就可以控制這個細胞的命運。
特別是2006年以來，我們知道日本的科學家發(fā)現(xiàn)了如何使一個體細胞重編程到多能干細胞，在過去的近16年間，主要由我的實驗室發(fā)現(xiàn)了一系列的小分子藥物，能夠調(diào)控細胞重編程的路徑，主要是取代Yamanaka用的所謂基因的方式，怎么通過藥物分子方式去實現(xiàn)同樣的結(jié)果。
（研究）中間通過藥物分子作為工具還可以進一步認知這樣的過程。特別是過去10多年間，在細胞重編程方向我們還提出了一個部分重編程（partial reprogramming）的概念（類似能量勢能圖），給起始細胞一個刺激，激活到中間態(tài)，持續(xù)地給它所謂的信號，它可以變成誘導(dǎo)的多能干細胞，如果給它不一樣的信號，可以截取中間態(tài)，使其變成組織特異細胞，或使其變成全能的干細胞。在過去15年間我們發(fā)現(xiàn)了一系列調(diào)控的過程，各種各樣的小分子的組合以及這樣的過程如何精準地調(diào)控。最終如果開發(fā)再生，或者是延緩、延長生命的藥物，我們需要精準地調(diào)控這樣的過程。因為通常這樣的過程，如果不夠精準或者失控，往往也跟癌癥等其他疾病是相關(guān)的，最終需要非常精準地調(diào)控。
下面分享一下這三個方向如何使用小分子藥物調(diào)控的手段，實現(xiàn)這三個目標。
第一，如何實現(xiàn)創(chuàng)造生命。
實現(xiàn)誘導(dǎo)產(chǎn)生像受精卵一樣的全能干細胞；全能干細胞本身是存在的，不是自然界不存在的一種細胞類型，自然界存在的類型來自于受精，精子和卵子結(jié)合，受精產(chǎn)生全能干細胞，由其變成個體。另外克隆技術(shù)，用卵子可以實現(xiàn)克隆技術(shù)，克隆技術(shù)也是可以產(chǎn)生一個生命個體。寵物可以被克隆，早在幾十年前最早被克隆的是青蛙，隨后哺乳類動物都可以被克隆，包括人的細胞也可以用于克隆。當然受精卵天然的過程以及克隆技術(shù)都是來自于生殖細胞，本質(zhì)上來講，通過本來就可以獲得生命的細胞來獲得一個生命。
如何不通過生殖細胞來獲得一個生命，本質(zhì)是如何獲得一個全能干細胞，我們把這個問題變成了細胞命運調(diào)控的問題，如何獲得一個全能干細胞。通過所謂的藥物研發(fā)的手段，經(jīng)過高通量篩選，最終我們找到了小分子組合，三個小分子藥物，如圖所示是他們的結(jié)構(gòu)。通過這三個小分子藥物的組合，能夠?qū)崿F(xiàn)誘導(dǎo)細胞從多能干細胞態(tài)到全能干細胞的轉(zhuǎn)變。
具體的數(shù)據(jù)不詳細講，可以從單細胞的所謂的UMAP的圖去看待為什么我們得到了這樣的細胞是全能干細胞，它確實經(jīng)歷了從多能到全能的演變，通過具體的數(shù)據(jù)分析具體展現(xiàn)為什么區(qū)分于其它的干細胞。從分子上來講，這些細胞非常接近全能干細胞，他們有沒有功能呢？功能很重要，最終的功能就是能誕生一個生命個體，怎么證實這樣的事情。
如果把一個全能細胞打入8細胞的胚胎，這個細胞能和早期其他的8細胞胚胎中間的細胞一樣，能夠貢獻到胚內(nèi)和胚外組織，無論是在體外還是體內(nèi)，能實現(xiàn)細胞的貢獻，通過業(yè)界金標準的試驗，可以驗證、展現(xiàn)單一的一個全能干細胞，確實具備所謂的全能性，就是形成胚內(nèi)胚外不同的組織細胞。
終極目標是能否拿到一個生命個體。目前還沒有拿到，只是說很接近了，怎么做這個事情？要在體外形成一個胚胎。如圖所示，通過這樣一個全能細胞可以形成一個早期的小鼠的植入前胚胎（blastocyst），跟小鼠真實的胚胎非常接近，顯微鏡下看不出它的區(qū)別，它在相應(yīng)的位置有相應(yīng)的特征生物標記物表達的細胞。大屏幕右邊展示的是如果讓植入前的胚胎繼續(xù)發(fā)育，胚胎可以移植到小鼠體內(nèi)，就有植入的過程，以及能夠在體內(nèi)繼續(xù)發(fā)育。我們可以讓胚胎繼續(xù)在體內(nèi)發(fā)育，我們觀察到胚胎可以進一步發(fā)育，形成動物基本身體的結(jié)構(gòu)，例如頭部、尾部等等一系列高度有組織的、有規(guī)律的結(jié)構(gòu)。種種跡象表明，全能細胞具備發(fā)育產(chǎn)生生命個體的潛能，當然對于可以出生的個體可能需要更加完美的調(diào)控，有可能還要進一步地優(yōu)化，進一步地完美它的調(diào)控，能讓它實現(xiàn)最精準、最完美的調(diào)控，產(chǎn)生出生的生命個體。目前來看，這樣的全能細胞確實是非常有希望產(chǎn)生一個生命，而不通過生殖細胞。
第二，再生。
組織器官再生我們很關(guān)注，比如丟了一個胳膊希望長出來，心臟有心衰希望能夠重新再生心臟組織。在不同組織器官上我們嘗試回答這個問題，例如我們比較關(guān)注的心臟。為什么關(guān)注心臟，原因很簡單，心臟可能是身體內(nèi)唯一一個不再生的、沒有修復(fù)再生的器官，也是為什么心衰之后患者的生存期比較短，需要器械的介入等一系列手段。低等動物心臟可以再生，通過一個去分化的過程。我們問能不能通過藥物分子的手段實現(xiàn)這樣的去（/逆）分化過程，像低等動物再生一樣，同樣通過藥物篩選我們尋找到了兩個小分子藥物的組合，能夠?qū)崿F(xiàn)心肌細胞去分化再生的過程。當然在小鼠體內(nèi)直接給小鼠用藥也能夠?qū)崿F(xiàn)心臟原位的再生現(xiàn)象，以及在預(yù)防式的、治療式的兩種動物模型下，我們可以觀察到這樣的藥物組合可以有效地誘導(dǎo)心肌的再生，從而應(yīng)對心衰的疾病。
第三，如何延長生命。
重編程過程不但改變了細胞的命運，同時還逆轉(zhuǎn)了細胞的年齡，核心就是如何拆分這兩件事情。經(jīng)過一系列的研究，我們發(fā)現(xiàn)確實可以在一些調(diào)控我們提出的“CASD”的細胞重編程過程中，能夠找到特殊的單一的小分子，能夠有效地，至少是部分實現(xiàn)（拆分改變命運和年齡的）結(jié)果，來實現(xiàn)細胞以及小鼠的年齡的延長在細胞上單一小分子如何實現(xiàn)細胞年齡的逆轉(zhuǎn)或者延長細胞的年齡，在動物模型上、早衰的小鼠上能做到15%上下的壽命延長，確實重編程這個事情可以通過藥物分子來實現(xiàn)，通過這樣一個過程，實現(xiàn)年齡的延長。
最后我做一個總結(jié)/思考：
關(guān)于therapeutic strategies，要么在體外做細胞的工程化，要么直接在體內(nèi)把藥物分子，無論是小分子藥物還是抗體藥物，或者蛋白藥物，或者基因療法也好，直接特異地傳遞到需要被再生、需要被修復(fù)的組織器官，形成原位的再生修復(fù)（避免/降低系統(tǒng)性的副作用）。為什么制藥領(lǐng)域沒有誕生萬億市值的公司，一個原因在于這個領(lǐng)域的產(chǎn)品不可迭代。現(xiàn)在由于新技術(shù)的出現(xiàn)，細胞產(chǎn)品出現(xiàn)了可以迭代的場景，指的就是從通用型的誘導(dǎo)的多能或者全能細胞作為單一原料進行底層的基因編輯，可以實現(xiàn)迭代，這個代表未來10~20年真正出現(xiàn)可迭代產(chǎn)品的醫(yī)藥公司，真正誕生萬億市值的公司。
另外是指體內(nèi)原位組織器官的再生或是生命的延緩，核心是如何實現(xiàn)組織器官的特異的、選擇性地傳遞，在這兩個領(lǐng)域，業(yè)界有了相當長時間的思考和發(fā)展，希望未來有機會給大家分享更多的進展。
