近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）研究員郝牧、主任醫(yī)師邱錄貴團(tuán)隊(duì)在《血液學(xué)》雜志在線(xiàn)發(fā)表了一項(xiàng)研究首次創(chuàng)新性地提出靶向LILRB4可以實(shí)現(xiàn)同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞和免疫抑制微環(huán)境，是理想的多發(fā)性骨髓瘤（MM）治療策略。
該研究首先通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)總生存期短于24個(gè)月的超高危MM患者骨髓中顯著富集一群高表達(dá)LILRB4的高侵襲性MM細(xì)胞C4亞群，高表達(dá)MM相關(guān)的增殖和耐藥基因，具有復(fù)雜的染色體異常改變和高突變負(fù)荷等骨髓瘤起始腫瘤細(xì)胞亞群的特征。C4腫瘤細(xì)胞亞群比例高的MM患者相較于低比例的患者，其生存期顯著縮短。
基因特征分析顯示，髓系免疫檢測(cè)點(diǎn)分子LILRB4是C4腫瘤細(xì)胞亞群特征性基因。對(duì)初診MM患者骨髓樣本流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)，結(jié)果表明LILRB4在未成熟漿細(xì)胞和MM細(xì)胞上的表達(dá)水平均顯著高于正常漿細(xì)胞，并且發(fā)現(xiàn)MM骨髓微環(huán)境中MDSCs也表達(dá)高水平的LILRB4。
功能學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，過(guò)表達(dá)LILRB4可促進(jìn)MM細(xì)胞的增殖、克隆形成，并增加腫瘤侵襲能力，降低MM細(xì)胞對(duì)蛋白酶體抑制劑的敏感性。
此外，LILRB4高表達(dá)MM細(xì)胞可誘導(dǎo)MM微環(huán)境中髓系免疫抑制細(xì)胞MDSCs的生成并抑制T細(xì)胞抗腫瘤活性，共同促進(jìn)了MM免疫抑制微環(huán)境的形成；同時(shí)骨髓微環(huán)境細(xì)胞與MM細(xì)胞的共培養(yǎng)又可進(jìn)一步上調(diào)MM細(xì)胞LILRB4的表達(dá)，加劇微環(huán)境的免疫抑制程度。該研究進(jìn)一步設(shè)計(jì)構(gòu)建了靶向LILRB4的STAR（嵌合T細(xì)胞受體和抗原受體）-T細(xì)胞，驗(yàn)證LILRB4靶點(diǎn)在MM細(xì)胞免疫治療中的有效性。
體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，靶向LILRB4 STAR-T細(xì)胞治療對(duì)MM細(xì)胞系、患者原代腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境中MDSCs細(xì)胞均顯示出特異性殺傷效果。
研究人員表示，該研究表明髓系免疫檢測(cè)點(diǎn)分子LILRB4高表達(dá)于MM細(xì)胞侵襲性腫瘤亞群，通過(guò)直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制T細(xì)胞抗腫瘤活性等共同介導(dǎo)MM的發(fā)生和發(fā)展。
