在一項(xiàng)新的研究中，德國癌癥研究中心Michael Platten團(tuán)隊(duì)在篩選健康捐獻(xiàn)者的活化T細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)蛋白B7H6是NK細(xì)胞攻擊的識(shí)別分子。
表面帶有某種標(biāo)記蛋白的活化T細(xì)胞會(huì)受到免疫系統(tǒng)另一種細(xì)胞類型——自然殺傷（NK）細(xì)胞——的控制。通過這種方式，身體大概可以抑制破壞性的免疫反應(yīng)。來自德國癌癥研究中心和曼海姆大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員如今發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞能以這種方式破壞免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI）的癌癥療法效果。它們也可能是治療性CAR-T細(xì)胞迅速減少的原因。對這一機(jī)制的干預(yù)有可能提高這些細(xì)胞癌癥免疫療法的療效。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在5月出版的期刊Science Immunology上，論文標(biāo)題為“The immunoglobulin superfamily ligand B7H6 subjects T cell responses to NK cell surveillance”。
免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞是抵御病毒感染和腫瘤細(xì)胞的主要角色。另一方面，它們也會(huì)在自身免疫反應(yīng)中攻擊人體自身的健康組織，甚至可能致命。因此，人體必須嚴(yán)格控制T細(xì)胞的活性。
大量的分子和信使參與了對T細(xì)胞活性的高度復(fù)雜的調(diào)控。直到最近，科學(xué)家們才發(fā)現(xiàn)另一類免疫細(xì)胞也參與了對T細(xì)胞活性的控制。NK細(xì)胞是先天性免疫的一部分，即快速反應(yīng)部隊(duì)，能迅速檢測并消滅受感染的細(xì)胞或惡性腫瘤細(xì)胞。
論文共同通訊作者、德國癌癥研究中心部門主管Michael Platten說：“現(xiàn)有研究已表明，NK細(xì)胞也能殺死活化的T細(xì)胞，從而限制它們的增殖。然而，在此之前，我們還不知道T細(xì)胞成為NK細(xì)胞作用靶標(biāo)的特征是什么。”
在這項(xiàng)新的研究中，Platten團(tuán)隊(duì)在篩選健康捐獻(xiàn)者的活化T細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)蛋白B7H6是NK細(xì)胞攻擊的識(shí)別分子。來自自身免疫性疾病、癌癥或病毒感染患者血液中的活化T細(xì)胞表面暴露出大量B7H6。在培養(yǎng)皿中進(jìn)行的共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，NK細(xì)胞能通過B7H6的表達(dá)識(shí)別活化的T細(xì)胞。相比之下，B7H6基因被CRISPR-Cas破壞的T細(xì)胞則不會(huì)受到NK細(xì)胞的致命攻擊。
論文共同通訊作者兼論文第一作者Michael Kilian解釋說：“NK細(xì)胞消滅T細(xì)胞是由T細(xì)胞的內(nèi)在機(jī)制引發(fā)的。活化的T細(xì)胞會(huì)暫時(shí)將自己識(shí)別為NK誘導(dǎo)的細(xì)胞裂解的目標(biāo)。”Kilian補(bǔ)充說：“這可能會(huì)限制T細(xì)胞的過度活化和擴(kuò)增，作為抑制破壞性免疫反應(yīng)的一種控制機(jī)制。”
免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法被NK細(xì)胞中和
Platten解釋說：“我們?nèi)缃裰懒艘恍┧^的免疫檢查點(diǎn)分子可以減少或增強(qiáng)T細(xì)胞的活化，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的進(jìn)程。B7H6如今可以被歸類為T細(xì)胞表面上的另一種抑制性免疫檢查點(diǎn)。”
一些使用檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）類藥物的廣泛癌癥療法靶向某些抑制性免疫檢查點(diǎn)分子。它們通過解除對免疫系統(tǒng)的抑制來激活免疫系統(tǒng)對抗腫瘤。B7H6介導(dǎo)的對腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞的清除是否有可能抵消ICI癌癥免疫療法的效果？這些作者使用來自接受過ICI治療的食道癌患者的組織樣本進(jìn)行了測試。那些對ICI沒有反應(yīng)的患者，其腫瘤組織中的NK細(xì)胞數(shù)量較多，無進(jìn)展生存期也較短。
細(xì)胞免疫療法在缺乏NK細(xì)胞的情況下更有效
細(xì)胞免疫療法在癌癥醫(yī)學(xué)中正變得越來越重要。例如，某些形式的血癌如今通常采用所謂的CAR-T細(xì)胞進(jìn)行治療，其中CAR-T細(xì)胞攜帶著靶向癌癥的定制受體。然而，由于患者體內(nèi)治療性CAR-T細(xì)胞的數(shù)量迅速減少，治療的成功率往往有限。
這些治療性CAR-T細(xì)胞的細(xì)胞表面也帶有B7H6。治療開始后，NK細(xì)胞是否可能導(dǎo)致它們的數(shù)量迅速減少？人源化小鼠模型的實(shí)驗(yàn)表明了這一點(diǎn)：如果在治療白血病的CAR-T細(xì)胞治療過程中加入NK細(xì)胞，治療性CAR-T細(xì)胞的數(shù)量會(huì)減少，而腫瘤負(fù)荷會(huì)增加。
Platten解釋說：“NK對T細(xì)胞的控制有可能干擾多種形式的癌癥免疫療法。通過有針對性地干預(yù)這一過程，未來或許有可能調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。”在CRISPR-Cas基因剪刀的幫助下，他們?nèi)缃裣Ｍc海德堡大學(xué)醫(yī)院血液學(xué)與腫瘤學(xué)系合作，在臨床試驗(yàn)中保護(hù)CAR-T細(xì)胞不被NK細(xì)胞消滅，從而提高細(xì)胞免疫療法的效果。
