我國目前心血管疾病患者數(shù)量達(dá)3.3億，其中進(jìn)展為心力衰竭（簡稱心衰）者并不罕見，約有890萬余名患者飽受其苦，5年死亡率超過50%。內(nèi)、外科的藥物、起搏器、心臟移植等現(xiàn)行治療方式均存在一定缺陷，是否有突破性新療法？記者日前從上海市東方醫(yī)院獲悉，由國家干細(xì)胞轉(zhuǎn)化資源庫臨床級干細(xì)胞庫負(fù)責(zé)人、名譽(yù)院長劉中民團(tuán)隊(duì)研發(fā)的“人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療心衰注射液”已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)階段，這也是我國在該領(lǐng)域的首款藥物。
現(xiàn)有心衰治療手段仍有一定缺陷
什么是人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞？東方醫(yī)院干細(xì)胞基地GMP實(shí)驗(yàn)室主任賈文文介紹，干細(xì)胞的“干”意味著起源，其功能為控制和維持細(xì)胞的再生。從分化潛能而言，干細(xì)胞可分為全能、多能與單能，如胚胎干細(xì)胞具有發(fā)育全能性，在理論上可以誘導(dǎo)分化為機(jī)體中所有種類的細(xì)胞；而人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞則是一種多能干細(xì)胞。
“它是從臍帶黏液質(zhì)中提取的干細(xì)胞，具有組織修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)、抗炎作用，并且免疫原性低，可分化為多種細(xì)胞類型，在再生醫(yī)學(xué)中具有廣泛應(yīng)用潛力，尤其是在修復(fù)受損的軟骨組織、骨骼和心肌等領(lǐng)域。同時(shí)，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞還能通過分泌特定的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和減少炎癥，對自身免疫疾病和慢性炎癥疾病的治療具有重要意義。”
劉中民介紹，心衰是由于心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常導(dǎo)致心室充盈和/或射血能力受損的一組臨床綜合征，是大部分心血管疾病發(fā)展的最終階段，隨著年齡增長，患病率和發(fā)病率均明顯增加。“目前，主要有藥物治療、血運(yùn)重建、細(xì)胞和基因治療等臨床手段，但大多會(huì)反復(fù)發(fā)作，無法解決心臟的真正問題。若走到最后一步——心臟移植，不僅供體少、創(chuàng)傷大、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，患者也較難回歸社會(huì)，生活質(zhì)量大打折扣。”
《2022年中國心血管外科手術(shù)和體外循環(huán)數(shù)據(jù)白皮書》顯示，當(dāng)年冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）占心外科手術(shù)總量的21.1%，這一血運(yùn)重建的治療手段可在一定程度上延緩心衰進(jìn)展，但不能使死亡心肌再生。
如何能讓心肌細(xì)胞“死而復(fù)生”？劉中民團(tuán)隊(duì)將目光投向了干細(xì)胞的再生修復(fù)能力。
干細(xì)胞治療有望降低心衰死亡率
近年來，加快推進(jìn)干細(xì)胞醫(yī)學(xué)研究、臨床轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化落地，已經(jīng)成為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的共同目標(biāo)。而坐落于浦東新區(qū)的東方醫(yī)院早在2013年就聯(lián)合中國科學(xué)院上海高等研究院等成立干細(xì)胞工程轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，打造了國內(nèi)首個(gè)干細(xì)胞存儲(chǔ)—制備與質(zhì)檢—基礎(chǔ)研究—臨床前研究—臨床研究—臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的全產(chǎn)業(yè)鏈。
劉中民還記得，彼時(shí)在我國干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)化政策未明的大背景下，上海先行先試，2014年，張江高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)管理委員會(huì)投入2.55億元打造干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)基地，東方醫(yī)院借力東風(fēng)，承擔(dān)了干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)基地項(xiàng)目。此次“人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療心衰注射液”研發(fā)，便是其中一項(xiàng)成果，2017年作為上海市科委計(jì)劃項(xiàng)目立項(xiàng)，2019年完成國家干細(xì)胞研究項(xiàng)目備案，今年1月正式獲得藥物臨床試驗(yàn)I期臨床默示許可。
東方醫(yī)院干細(xì)胞基地辦公室主任湯紅明介紹，臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，通過小鼠心梗模型和豬冠脈結(jié)扎致心衰模型研究，該注射液可通過旁分泌作用調(diào)控心肌組織微環(huán)境，對于缺血性心肌病中的心肌細(xì)胞組織損傷有明顯抑制作用，增加動(dòng)物心功能，促進(jìn)血管再生，減少心肌凋亡。
在全球范圍內(nèi)，間充質(zhì)干細(xì)胞治療心衰的研究現(xiàn)狀如何？劉中民說，隨機(jī)雙盲研究目前共有12項(xiàng)，共入選823例患者，結(jié)果顯示，治療使死亡率下降27%，再入院率下降47%，分鐘步行距離增加117米，德國、日本分別有一款治療心臟疾病的干細(xì)胞產(chǎn)品已上市。“我們希望研發(fā)出屬于中國人群的新藥，若能降低四分之一的死亡率，對個(gè)人、家庭乃至社會(huì)都將帶來人力、物力與經(jīng)濟(jì)減負(fù)。”
攻堅(jiān)臨床試驗(yàn)關(guān)鍵技術(shù)瓶頸
2022年8月，國家干細(xì)胞轉(zhuǎn)化資源庫依托單位東方醫(yī)院已簽署《技術(shù)轉(zhuǎn)讓（合作）合同》受讓相關(guān)技術(shù)及成果，將優(yōu)先在中國開展藥品注冊申報(bào)及后續(xù)臨床試驗(yàn)開發(fā)。進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段后，還有哪些關(guān)鍵技術(shù)瓶頸亟待攻堅(jiān)？
“相對于傳統(tǒng)化學(xué)藥物，干細(xì)胞質(zhì)量檢驗(yàn)在方法學(xué)驗(yàn)證方面缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范，且表面標(biāo)志物、周期、凋亡及細(xì)胞功能學(xué)等檢項(xiàng)缺少標(biāo)準(zhǔn)品。”劉中民坦言，制備安全、合格、優(yōu)質(zhì)的細(xì)胞制品，是一條漫長的路，尤其需保證不同批次的質(zhì)量均一化。“另一方面，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可使用帶有示蹤劑的樣本進(jìn)行研究，進(jìn)入人體后，干細(xì)胞到了什么器官、停留多久、能否解決問題，都需要審慎的數(shù)據(jù)支撐。”
據(jù)悉，該藥物I期臨床試驗(yàn)主要入組對象為35至75歲的嚴(yán)重慢性缺血性心衰患者，治療方案需在開胸手術(shù)中同時(shí)進(jìn)行干細(xì)胞注射治療，保證受試者安全的關(guān)鍵在于克服術(shù)后感染、出血等風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)階段相關(guān)受試者均來自東方醫(yī)院，后續(xù)還將聯(lián)合長三角地區(qū)多家三甲醫(yī)院招募，為臨床安全性和有效性進(jìn)行充分科學(xué)評估。
“從化學(xué)藥物到物理療法，再到細(xì)胞治療，醫(yī)學(xué)界已經(jīng)迎來‘第三次革命’。”劉中民說，干細(xì)胞醫(yī)學(xué)如同“發(fā)展之翼”，期待上海在干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展中搶占國際先機(jī)，未來形成政策監(jiān)管、產(chǎn)品孵育、成果交易與臨床驗(yàn)證為一體的成果轉(zhuǎn)化模式，最終讓更多患者受益。
