使用iPS細胞衍生的間充質干細胞（CYP-001）治療類固醇耐藥急性移植物抗宿主病（GvHD）在2年隨訪中顯示出安全性、耐受性和持續療效。
背景
間充質干細胞（MSCs）在免疫調節方面具有重要潛力，對多種疾病治療有顯著價值。然而，MSCs在移植物抗宿主病（GvHD）治療中的療效存在顯著不一致性。GvHD是一種異基因造血干細胞移植（HSCT）的潛在致命并發癥，這種變異性主要歸因于供體來源的MSCs在生產過程中的顯著擴展性和制造差異，導致藥物產品的不可預測性和臨床效果的欠佳。
常規MSCs制造的基本挑戰在于單個組織捐贈中分離出的MSCs數量較少，而治療成年人所需的細胞數量卻很大。例如，一次骨髓采集大約能獲得10,000到80,000個MSCs，而典型的骨髓來源的MSCs劑量方案則要求至少1×10^8個MSCs用于一個成年人。因此，必須進行廣泛的體外培養擴展才能生成足夠的細胞來治療單個患者，生產批量的異基因MSCs則需要更高程度的擴展。這種體外傳代可以每次捐贈生成大量的治療劑量，但可能導致MSCs發生功能變化并最終進入復制衰老階段。因此，供體來源的MSCs群體在不影響細胞功能的情況下擴展的程度是有限的。
iPS細胞的優勢
使用誘導多能干細胞（iPS細胞）作為起始材料提供了一種替代方法，可以促進MSCs療法的一致、大規模生產。iPS細胞可以無限復制而不失去多能性，并能夠分化為任何成年細胞類型。Cymerus iPS細胞平臺從單一細胞庫（來源于一次血液捐贈）大規模生產一致的異基因MSCs，避免了供體之間的變異性和過度的MSCs培養擴展。符合良好生產規范的Cymerus工藝使用無異源、無血清和無飼養層的條件，減少了工藝中的變異性并降低了動物傳染病的風險。工藝和質量控制測試確保了最終產品中無殘留的未分化iPS細胞，避免形成畸胎瘤的風險。
臨床試驗
Cymerus MSCs（CYP-001）的首個臨床試驗（NCT02923375）在英國和澳大利亞七個中心的類固醇耐藥急性GvHD（SR-aGvHD）患者中進行。患者在接受異基因HSCT后被診斷為II-IV級aGvHD，并被認為對類固醇耐藥。類固醇耐藥定義為在接受標準類固醇方案后未能響應或病情惡化（至少3天，每天至少1毫克每公斤體重）。提供知情同意后，一名患者因心肌梗塞退出，未包括在分析中。參與者分為A組（n=8）和B組（n=7）。A組在第0天和第7天接受兩次CYP-001靜脈注射，每公斤體重1×10^6細胞，最大絕對劑量為1×10^8細胞。B組同樣在第0天和第7天接受CYP-001注射，但劑量為每公斤體重2×10^6細胞，最大絕對劑量為2×10^8細胞。所有參與者繼續接受標準aGvHD藥物治療，但在首次接受CYP-001后的至少28天內不得接受其他實驗性藥物。
試驗結果
主要試驗評估期在首次注射CYP-001后的100天結束，長達2年的擴展隨訪要求參與者每6個月進行一次臨床評估，包括生存狀態、GvHD等級評估、任何額外GvHD治療的詳細信息、惡性腫瘤狀態和不良事件。CYP-001在主要評估期間顯示安全且耐受良好，療效結果令人鼓舞（完全和總體響應率分別為53%和87%）。這是首次在人類臨床試驗中報告iPS細胞衍生細胞在任何疾病中的安全性和有效性。在隨訪期間，沒有發現與CYP-001治療相關的嚴重不良事件、腫瘤或其他安全問題。15名參與者中有9名（60%）在至少2年內存活。兩例死亡發生在主要評估期間，四例死亡發生在擴展隨訪期間。研究者認為這些死亡均與CYP-001無關，死亡原因是HSCT受者中常見的并發癥（先前存在的惡性腫瘤復發（n=2）；肺炎（n=2）；GvHD（n=1）；和敗血癥或多器官功能衰竭（n=1））。
結論
系統性輸注iPS細胞衍生細胞在2年隨訪期內顯示安全且耐受良好，并且在首次輸注后效果持續至2年。這項研究代表了iPS細胞在類固醇耐藥急性移植物抗宿主病治療中的一個重要里程碑，為未來的細胞療法研究提供了重要基礎。
