圖 “多細胞招募”的生物正交嵌合體靶向實體瘤免疫微環境
在國家自然科學基金項目（批準號：21432002、21521003、T2288102、82150005、32122035、82274034）資助下，北京大學陳鵬教授與本校席建忠教授、中國醫學科學院腫瘤醫院康曉征教授、南京大學李顏教授和北京大學第三醫院林堅研究員合作，開發了一種“多細胞招募”的生物正交嵌合體，靶向實體瘤免疫微環境。相關成果以“多特異性嵌合體用于腫瘤免疫微環境靶向的整合免疫療法”（Multimodal targeting chimeras enable integrated immunotherapy leveraging tumor-immune microenvironment）為題，于2024年11月5日在《細胞》（Cell）上發表。
免疫療法為癌癥治療帶來了革命性改變，大部分免疫療法在血液瘤中效果顯著，然而在實體瘤中響應率低、治療效果差。其主要原因在于實體瘤存在復雜且高度異質的腫瘤免疫微環境，多種類型免疫細胞協同影響免疫治療效果。理想條件下，開發出能同時調動多種免疫細胞的治療策略，將極大提高實體瘤治療效果。然而傳統免疫療法，如免疫檢查點抑制劑、過繼性細胞療法、雙/多特異性抗體等，大多只針對單一類型的免疫細胞發揮作用。因此，亟需開發一種方法能夠同時招募多種免疫細胞對抗腫瘤。
針對以上問題，該團隊開發了一種高度模塊化的生物正交嵌合體平臺，該平臺利用其發展的多特異生物正交偶聯臂（T-Linker）精準整合多種藥物分子，從而構建各種類型的多特異性生物正交嵌合體（Multi-TAC），用于同時招募T細胞、樹突狀細胞（DC）、自然殺傷細胞（NK）以及髓系免疫細胞等，靶向實體瘤免疫微環境。該團隊系統地研究了EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC嵌合體，其通過介導“腫瘤細胞-T細胞-DC”三者的直接相互作用，同時激活了腫瘤組織中T細胞和DC，逆轉腫瘤免疫微環境，誘導腫瘤特異性免疫響應，最終顯著提高了實體瘤免疫治療效果。該研究為腫瘤免疫治療提供了一種全新的思路。
