近日，Nature官網頭條發布了一篇題為：World-first therapy using donor cells sends autoimmune diseases into remission 的報道，介紹了一項來自中國團隊、發表于Cell期刊的研究成果。
在這篇論文中，來自邦耀生物、海軍軍醫大學附屬長征醫院、華東師范大學、浙江大學醫學院第二附屬醫院的研究人員合作，利用CRISPR-Cas9基因編輯技術對健康供體來源的、靶向CD19的CAR-T細胞進行基因工程改造，開發出了新一代異體通用型CAR-T療法，幫助3名患有嚴重自身免疫病的患者（1名女性、2名男性）達到長期緩解。
值得一提的是， 這3名來自中國的患者是世界首批（World-first） 使用供體細胞 （而不是患者自身細胞） 來源的CAR-T細胞療法治療的自身免疫病患者 ，也是國際頂尖學術期刊Cell首次發表CAR-T細胞治療自身免疫疾病的研究。 這項突破進展也是大規模生產CAR-T細胞療法治療自身免疫病邁出的關鍵第一步。
該研究利用CRISPR-Cas9基因編輯技術對健康供體來源的、靶向CD19的CAR-T細胞進行基因工程改造，以解決免疫排斥問題，從而開發出了新一代異體通用型CAR-T療法（TyU19），并成功治療了1例難治性免疫介導的壞死性肌病患者，以及2例彌漫性皮膚系統性硬化癥患者。在治療后6個月的隨訪期間，所有3名患者的癥狀均得到深度緩解，疾病臨床反應指數評分顯著改善，炎癥和器官纖維化也得到逆轉，且無細胞因子釋放綜合征或其他嚴重不良事件。
這些臨床結果表明，現貨通用型CAR-T細胞在治療嚴重難治性自身免疫疾病方面具有高度安全性和有效性。
來自上海的57歲的龔先生是其中一名接受治療的患者，他患有系統性硬化癥（SSc），這種疾病會影響結締組織，導致皮膚硬化和廣泛的器官損傷。接受治療三天后，他感覺到了皮膚松弛，可以開始活動手指，并再次張開嘴巴。治療兩周后，他就能回到辦公室工作。而現在，接受治療一年多后，他表示“感覺很好”。
嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T細胞療法）的出現，是近年來癌癥免疫治療領域的一大突破，自2017年以來，美國FDA已經批準了6款CAR-T細胞療法上市，用于治療白血病、淋巴瘤等血液類癌癥。
近年來，CAR-T細胞療法在系統性紅斑狼瘡、多發性硬化癥等自身免疫病方面也展現了巨大前景，這些疾病是由于不正常的免疫細胞產生并釋放了攻擊自身組織的自身抗體。但目前已上市的CAR-T細胞療法均使用來自患者自身的免疫細胞進行基因工程改造，這使得該療法及其昂貴且耗時耗力。
因此，研究人員開始嘗試利用健康捐贈者的免疫細胞來創建現貨型CAR-T細胞產品，理論上，一個捐贈者的細胞能夠為上百人提供治療，這獎極大地擴大生產規模、降低生產成本和時間，從而大幅提高CAR-T細胞療法的可及性，造福更多患者。該方法已被用于癌癥患者的臨床試驗，但迄今為止效果仍然有限。
而這項發表于Cell的研究，首次報道了來自供體細胞的現貨型CAR-T細胞療法（該療法由邦耀生物開發）治療自身免疫病的結果，接受治療超過6個月時間，3名患者仍處于持續疾病患者狀態。該臨床試驗的領導者、海軍軍醫大學附屬長征醫院徐滬濟教授表示，還有24名自身免疫病患者接受了該細胞療法，總體上治療結果是積極的。
CAR-T細胞療法通常需要從接受治療的患者身上提取其自體T細胞，然后通過基因工程技術讓這些細胞表達被靶向B細胞的CAR蛋白，再將這些改造而來的CAR-T細胞重新輸入患者體內。
基于健康供體捐贈的T細胞的CAR-T細胞與患者自體CAR-T細胞整體上是相似的，研究團隊從一名21歲的女性捐贈者的外周血單個核細胞（PBMC）中分離出T細胞，首先用編碼抗CD19-CAR的慢病毒轉導，構建出靶向CD19的CAR-T細胞，然后使用CRISPR-Cas9基因編輯工具敲除CAR-T細胞中的5個基因（HLA-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1），最后，進行磁激活細胞分選以純化出CD3陰性細胞，以避免同種異體T細胞引起的移植物抗宿主反應。通常，每批次可產生＞100例患者的使用量（每次輸注1×10 6 /kg CAR陽性細胞）。
2023年5月，一名42歲的免疫介導的壞死性肌病（IMNM）女性患者成為接受該療法的首位患者 ，該疾病因患者產生的抗體攻擊自身骨骼肌，導致虛弱和疲勞，還可能出現危及生命的全身性癥狀。2023年6月和8月，龔先生和另一名45歲的男性接受治療，他們兩人患有彌漫性皮膚系統性硬化癥（dcSSc） 。
一旦被注射到患者體內，這些基因工程改造的CAR-T細胞就開始工作，它們增殖、靶向并摧毀所有的B細胞，包括與自身免疫疾病相關的致病B細胞。這些基因工程改造的CAR-T細胞在患者體內存活數周后基本消失。最終，新的健康的B細胞回來了，而致病B細胞沒有再回來 。
治療兩個月后，這名免疫介導的壞死性肌病（IMNM）女性患者達到了完全緩解，并在6個月的隨訪中 保持了完全緩解狀態，且 表現出明顯的臨床改善，其 自身抗體已降至檢測不到的水平，肌肉力量和活動能力也得到了顯著改善。這兩名彌漫性皮膚系統性硬化癥（dcSSc） 男性患者的癥狀同樣得到了顯著改善 ，包括器官纖維化損傷的逆轉， 以及自身抗體水平的下降 。
IMNM患者臨床評估
ddSSc患者臨床評估
值得一提的是，3名患者的整個治療過程耐受性良好，未觀察到癌癥患者在接受CAR-T細胞療法后常見的細胞因子釋放綜合征（CRS） 、移植物抗宿主病（GvHD）、免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS） 。
這些臨床研究結果展示了現貨型通用異體CAR-T細胞產品在治療難治性自身免疫病方面的巨大潛力。 該研究中使用的新一代通用型CAR-T產品具有以下臨床優勢：極大的患者可及性、更高的臨床安全性、更優的臨床治療效果 ，克服了患者自體CAR-T細胞的高度個性化、制備周期長、失敗風險高且成本極其高昂的諸多痛點，有望引領CAR-T細胞療法開發的發展方向。
海軍軍醫大學附屬長征醫院徐滬濟教授、華東師范大學生命科學學院/邦耀生物杜冰教授、浙江大學醫學院第二附屬醫院吳華香教授、華東師范大學生命科學學院/邦耀生物劉明耀教授為論文共同通訊作者。 海軍軍醫大學附屬長征醫院王曉冰副教授、吳歆副教授、華東師范大學生命科學學院/邦耀生物譚炳合副教授、浙江大學醫學院第二附屬醫院朱亮副教授為論文共同第一作者。
參考資料：
https://www.nature.com/articles/d41586-024-03209-4
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00701-3
