醫生在為接受基因治療的先天性耳聾患兒及其家長介紹耳朵模型。
7歲的加拿大兒童邁克爾·皮羅沃拉在18個月大時，醫療團隊確認其AP4M1基因發生了突變。約2歲時，邁克爾被確診患有遺傳性痙攣性截癱50型。這是一種超罕見疾病，主要癥狀為發育遲緩、小頭畸形、言語功能障礙、站立與行走能力受限等。
日前，加拿大病童醫院和美國波士頓兒童醫院等機構的研究團隊采用腺相關病毒（AAV）療法，以腺相關病毒9型（AAV9）為載體，利用鞘內注射技術，將正常的AP4M1基因注入邁克爾體內。經過一段時間治療，邁克爾的癥狀得到改善，他可以用腳后跟長時間站立，并能借助輔助裝置行走。相關論文發表于《自然·醫學》。
邁克爾并非AAV基因療法拯救的第一人。“經過數十年發展，AAV基因療法在腫瘤性疾病、血液系統疾病、視網膜疾病、遺傳性耳聾等疾病的治療方面取得突破，給不少患者帶去希望的曙光。”復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院耳鼻喉科研究院副院長、遺傳性耳聾診治中心主任舒易來介紹。
具有多種遞送優勢
“基因療法通過遞送載體將治療性外源基因導入人體靶細胞，從而糾正基因缺陷或異常。這種療法突破傳統藥物的局限性，實現多種疾病精準治療，有望從根本上治愈疾病。”舒易來說。
基因療法遞送的載體一般分為病毒載體和非病毒載體，前者具有宿主范圍廣、作用時間長等優勢。因此，基因療法常以病毒載體作為遞送系統。除了AAV，目前常用的病毒載體還包括腺病毒（AdV）、逆轉錄病毒（RV）和慢病毒（LV）。
上海科技大學iHuman研究所助理所長、博士生導師鐘桂生告訴記者，AAV具有三個顯著特點。首先是安全性高。數據顯示，超過一半的人有感染AAV的經歷，但不會因此生病。目前，科學家在臨床中使用的是重組型AAV（rAAV）。這種病毒去除了96%的野生型AAV基因，并且無法復制，基因組整合率和免疫原性極低，進一步確保了安全性。其次是表達持久。rAAV能夠在靶細胞中長期表達外源基因，這對于需要長期治療效果的遺傳性疾病尤為重要。最后是宿主范圍廣。rAAV能夠感染多種哺乳動物細胞，包括分裂細胞和非分裂細胞。
鑒于此，AAV載體被視為目前應用前景最廣闊的基因治療遞送載體，在治療多種遺傳性疾病和罕見病方面具有獨特優勢。數據顯示，目前超過70%的基因遞送藥物均采用AAV遞送。在廣闊市場前景和巨大患者需求的驅動下，許多制藥公司和科研團隊積極推進研究。截至目前，全球已獲批上市的AAV基因治療藥物共有8款。
鐘桂生介紹：“在臨床應用中，最常見的AAV載體包括AAV1、AAV2、AAV5、AAV8和AAV9。它們已經成功應用于先天性失明、血友病和脊髓性肌萎縮癥等眼科、血液科和神經系統疾病的基因治療。”
國內研究初見成效
近年來，隨著AAV基因療法逐漸成熟，其應用領域不斷拓展、治療方案不斷創新，成為基因治療領域的“弄潮兒”。我國科學家在相關領域也取得了一些成果。
例如，在治療遺傳性耳聾方面，舒易來等人研發出治療耳畸蛋白（OTOF）遺傳性耳聾的AAV基因治療藥物，率先開展全球首個遺傳性耳聾基因治療臨床試驗，使聾啞患兒的聽力和言語功能得到明顯恢復。相關研究成果發表于《柳葉刀》和《自然·醫學》。
今年7月，來自福建醫科大學第一附屬醫院、輝大基因、中國人民解放軍總醫院第一醫學中心的研究團隊在《自然·通訊》發表研究成果，他們利用AAV遞送堿基編輯器，顯著改善了杜氏肌營養不良（DMD）小鼠的肌肉功能。
AAV基因療法也吸引了國內數十家藥企入局。今年3月，由合肥星眸生物科技有限公司和上海瑋美基因科技有限責任公司合作研發的基因治療藥物XMVA09注射液，其新藥臨床試驗申請獲得國家藥品監督管理局批準。該藥物采用全新的AAV衣殼，通過玻璃體腔內注射，感染緊貼脈絡膜病灶的視網膜色素上皮層細胞，是首個實現雙特異性靶點與玻璃體腔內注射衣殼的基因治療藥物。其適應癥為濕性年齡相關性黃斑變性。
鐘桂生介紹，這是我國首個具備底層知識產權的AAV載體臨床轉化的成功案例，該藥物也將基因療法的適應癥從遺傳性罕見病拓展到大病種，具有重要的臨床和商業價值。
“開發具有中國自主知識產權的AAV載體非常重要。這不僅能提升我國在基因治療領域的國際競爭力，還有望催生更多針對我國人群特有疾病的創新治療手段，助力突破現有技術瓶頸，實現基因療法的跨越式發展。”鐘桂生說。
亟需加大支持力度
AAV基因療法雖然已成為基因治療領域關注的熱點，但真正走向臨床應用仍面臨多重挑戰。據專家介紹，目前的基因療法主要針對單基因遺傳性疾病，對于多基因型遺傳性疾病以及后天性疾病的療法有待開發，且基因療法的安全性和有效性仍需進一步觀察。
此外，AAV基因療法所用藥物價格較為高昂。截至目前，全球已獲批上市的8款AAV基因治療藥物價格在80萬到350萬美元不等。鐘桂生說，這主要是由于AAV的專利授權費用昂貴，且研發和生產成本居高不下導致的。
舒易來認為，基因療法作為一種新興治療手段，其研發成本高、周期長，需要國家、社會、業界通力合作，才能共同推進相關研究。
鐘桂生也呼吁，政府和科研機構應加大對基礎研究和應用研究的投入，支持多學科交叉合作，推動國產新型AAV載體的開發和優化。此外，制定規范化的AAV質量檢測和臨床藥物放行標準也至關重要。他說，隨著技術的不斷進步和政策的逐步完善，相信未來將會有更多患者受益于AAV基因療法。
