盡管CAR-T細胞療法在治療血液腫瘤方面顯示出臨床療效，但在治療實體瘤方面仍面臨局限。此外，腫瘤微環境（tumor microenvironment, TME）中的代謝障礙也為充分發揮這種治療方法的治療潛力帶來了更多挑戰。
越來越多的證據表明，與腫瘤細胞爭奪代謝資源以及腫瘤周圍代謝過程的變化極大地干擾了CAR-T細胞療法。然而，通過輔助藥物和療法提高T細胞的代謝能力已被證明能顯著增強它們的活力和抗腫瘤活性。因此，開發通過靶向代謝過程的創新策略以提高CAR-T細胞療效的臨床研究方興未艾。
在此背景下，中國鄭州大學第一附屬醫院的張毅（Yi Zhang）博士領導的一個研究團隊開展了一項廣泛的系統綜述，研究不同代謝物如何在TME中對T細胞進行重編程，并根據最新研究探索可能恢復或增強CAR-T細胞療效的代謝干預措施。相關綜述結果于近日發表在Chinese Medical Journal期刊上，論文標題為“Targeting metabolism to improve CAR-T cells therapeutic efficacy”。
張博士說：“這篇綜述的主要目的是為克服TME中的障礙和提高CAR-T細胞的療效提供新的視角，尤其是在治療實體瘤方面。”
根據這篇綜述論文，T細胞通常會對外來抗原（如腫瘤）做出反應，從而導致快速增殖和免疫反應刺激。為了維持它們的激活、增殖和抗腫瘤活性，T細胞依靠正常的代謝過程和最佳水平的代謝產物（包括葡萄糖、脂肪酸和氨基酸等）來獲得營養和能量。然而，在TME中，這些代謝物也被腫瘤細胞消耗以支持其生長，從而限制了T細胞對這些代謝物的利用和吸收。
此外，腫瘤細胞與這些代謝物的相互作用往往會導致TME的代謝異常，使其不適合T細胞生長、生存、代謝和發揮免疫功能。例如，癌細胞的糖酵解代謝會產生大量乳酸，使TME呈酸性，從而抑制T細胞的功能。
同樣，TME中積聚的大量脂質，尤其是超長鏈脂肪酸或膽固醇，會削弱T細胞和其他淋巴細胞的腫瘤浸潤能力。其他異常代謝變化可導致間質液（interstitial fluid）壓力升高、氧供應減少和線粒體功能障礙。
為了應對這些挑戰，科學家們一直在努力開發實用且有效的代謝干預措施，以增強CAR-T細胞的代謝適應性和抗腫瘤能力。根據這個領域的最新證據，這篇綜述文章概述了已顯示出良好效果的關鍵策略。這些策略大致分為三大方法。
第一種方法旨在通過降低TME中免疫抑制代謝物的活性或濃度，或通過增強CAR-T細胞的功能來減輕其抑制作用。這可以通過基因編輯或使用納米技術的新型給藥系統來實現。
例如，短發夾RNA（shRNA）、CRISPR基因編輯或靶向藥理化合物可抑制TME中的免疫抑制代謝物腺苷與T細胞受體結合，使T細胞即使在對抗實體瘤時也能正常激活和做出反應。
第二種干預方法旨在提高T細胞對代謝物的攝取。不同的酶調節代謝物的攝取和利用，但這些酶在充滿敵意的TME中往往不足。為了解決這個問題，可以用鳥氨酸轉酰胺酶或精氨基琥珀酸合酶等必要的酶對CAR-T細胞進行改造或強化，當重要的代謝物在TME中的濃度較低時，這些酶可以幫助合成這些代謝物。
第三種方法著眼于改善線粒體代謝，以支持CAR-T細胞的活性。這種方法通過基因改變或靶向藥物治療修改特定線粒體蛋白，提高線粒體質量和生物發生，從而增強抗腫瘤功能，提高分化、持久性和腫瘤殺傷能力，尤其是在實體瘤中。
這些以代謝為重點的策略凸顯了現代技術如何幫助克服CAR-T細胞治療障礙，從而有效治療血液腫瘤和實體瘤。張博士總結說：“通過使用創新的工程技術和聯合療法，我們相信CAR-T細胞具有巨大的潛力，可以克服多種代謝和生理限制，為癌癥患者提供安全、長期和持久的緩解。”
