美國國立衛(wèi)生研究院、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為Immune determinants of CAR-T cell expansion in solid tumor patients receiving GD2 CAR-T cell therapy的研究論文。
該研究分析了接受GD2靶向的CAR-T細(xì)胞療法的實體瘤（骨肉瘤或神經(jīng)母細(xì)胞瘤）患者中CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增的免疫決定因素。為改進(jìn)實體瘤CAR-T細(xì)胞療法的效果帶來了新見解。
急性淋巴細(xì)胞白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病中CAR-T的生物標(biāo)志物評估將患者治療前分離的早期記憶T細(xì)胞表型與CAR-T成功聯(lián)系起來。相反，較少的早期記憶T細(xì)胞群與T細(xì)胞擴(kuò)增潛力下降相關(guān)。此外，耗竭T細(xì)胞與臨床反應(yīng)不良相關(guān)。而在在臨床實體瘤領(lǐng)域，還缺少全面的免疫細(xì)胞分析是。
到目前為止，患者GD2.CD3z CAR-T細(xì)胞的中央記憶細(xì)胞與更持久的緩解相關(guān)，而GD2 CAR-T的臨床前模型確定了Tonic信號和耗竭作為CAR-T活性的限制。隨著CAR-T療法在實體瘤治療中繼續(xù)獲得動力，重要的是驗證和擴(kuò)展這些潛在的實體瘤CAR-T活性生物標(biāo)志物。
除了識別T細(xì)胞的特征外，隨著髓系細(xì)胞對癌癥進(jìn)展和免疫治療效果的貢獻(xiàn)越來越明顯，關(guān)注點也發(fā)生了轉(zhuǎn)變。在接受GD2.CD28.OX40.z CAR-T細(xì)胞治療的患者中，CAR-T給藥后髓系細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)大。此外，在接受GD2.4-1BB.z CAR-T治療的彌漫性中線膠質(zhì)瘤患者中，受抑制的髓系細(xì)胞可能具有有限的CAR-T活性。這些對髓系細(xì)胞的認(rèn)識強(qiáng)調(diào)了深入研究其作用的重要性，以釋放實體瘤患者免疫治療的全部潛力。
CAR-T細(xì)胞療法在血液類癌癥中展示了顯著的療效，但在實體瘤中反應(yīng)有限。在這項研究中，研究團(tuán)隊探索了向GD2陽性的骨肉瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者提供第三代GD2.CD28.OX40.z CAR-T細(xì)胞療法（包含CD28和OX40兩種共刺激分子）在的可行性和安全性。
由于CAR-T細(xì)胞療效需要足夠的CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增，因此患者被分成不同劑量水平的擴(kuò)增良好或不良者。
研究團(tuán)隊通過多維蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀遺傳學(xué)分析，對患者樣本進(jìn)行了評估。對T細(xì)胞的評估發(fā)現(xiàn)，預(yù)處理分離的初始T細(xì)胞與良好的擴(kuò)增相關(guān)，而CAR-T產(chǎn)品中的耗竭T細(xì)胞與較差的擴(kuò)增相關(guān)。對髓系細(xì)胞評估發(fā)現(xiàn)，預(yù)處理分離的CXCR3+單核細(xì)胞與良好的擴(kuò)增相關(guān)。對治療后樣本的縱向分析發(fā)現(xiàn)，隨著CAR-T細(xì)胞數(shù)量的減少，所有組的CXCR3–經(jīng)典單核細(xì)胞的增加。
總的來說，這些實驗數(shù)據(jù)揭示了影響CAR-T生物學(xué)和擴(kuò)增的相關(guān)因素，有助于推進(jìn)實體瘤患者的CAR-T細(xì)胞療法。
