2023年的科學突破獎和引文桂冠獎都授予了在CAR-T細胞療法中作為開創性工作的 Carl June教授和Michel Sadelain教授，這也讓他們成為熱門的諾獎候選人。
在紀念斯隆凱特琳癌癥中心工作期間，Michel Sadelain開發了一種新方法，使用病毒載體對人類T細胞進行基因重組，讓T細胞表達出特定的抗原受體，從而靶向癌細胞。這些研究為后來的CAR-T細胞療法奠定了基礎。
2012年，Carl June團隊使用CAR-T細胞療法成功治愈了一位名為Emily的急性白血病復發的小女孩。2017年，FDA批準了第一款CAR-T細胞療法上市，如今，已有6款CAR-T細胞療法獲得FDA批準上市，還有數百項正在進行臨床試驗。
CAR-T細胞療法是一種所謂的“活細胞藥物”，是把病人的T細胞在體外通過生物工程改造，使其識別腫瘤細胞表面的抗原，然后把這些細胞輸回病人體內，達到識別、殺死癌細胞的效果。CAR-T細胞療法的出現改變了癌癥治療格局，在血液腫瘤中展現出傳統療法無可比擬的治療效果。
2023年11月7日，紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Michel Sadelain團隊在癌癥領域頂刊 Cancer Discovery 上發表了題為“Disruption of SUV39H1-mediated H3K9 methylation sustains CAR T cell function ”的研究論文。
這項研究表明，只需破壞CAR-T細胞中的單個基因——SUV39H1，就足以讓CAR-T細胞更強大，促進CAR-T細胞擴增，防止其耗竭，幫助它們更長時間地對抗腫瘤，防止腫瘤復發。這也提示了我們，CAR-T細胞的表觀遺傳編程具有平衡其功能和持久性的潛力，可用于改善過繼細胞療法。
論文共同第一作者Nayan Jain博士表示，如果可以通過破壞單個基因來幫助CAR-T細胞維持其功能，這將帶來廣泛的治療益處。許多癌癥患者在接受CAR-T細胞治療之前已經接受了多種化療，這導致他們的T細胞被耗盡，因此難以增殖和有效地對抗癌癥。而這項研究開發的新方法只需要更少的CAR-T細胞，可以擴大符合這種治療條件的癌癥患者群體，還還可以提高對患者的治療效果。
論文共同第一作者趙澤國博士表示，通過這種新方法，在延長CAR-T細胞壽命的同時，還能保持其腫瘤殺傷能力，因此我們可以使用更低的劑量來治療患者，這可能會減少細胞因子釋放綜合征（CRS）的出現。
在治療過程中，CAR-T細胞會隨著時間的推移而失去功能，這種被稱為T細胞耗竭（T cell exhaustion）的現象，一直是CAR-T細胞治療面臨的主要障礙。這會導致CAR-T細胞在短期內有效。
30年前，Michel Sadelain 教授首次設計了T細胞，并一直致力于改進CAR-T細胞。他和團隊的早期研究表明，當T細胞中的某些基因被關閉時，T細胞會隨即發生耗竭，是什么關閉了這些基因？答案是——細胞的表觀遺傳學。
我們可以把表觀遺傳學比喻成DNA上的調光開關，調光開關在不改變燈具的情況下改變燈光亮度。同樣的，表觀遺傳學可以在不改變DNA序列的情況下，改變基因表達水平。
許多表觀遺傳學變化的發生是由于DNA在細胞核中的包裝方式。在染色體中，DNA雙鏈被稱為組蛋白的蛋白質包裹著，在DNA和蛋白質緊密包裝的區域，基因是不可訪問的，也無法啟動表達。
SUV39H1是一種H3K9甲基轉移酶，介導H3K9甲基化，從而抑制多個基因的表達。研究團隊認為，與其試圖改變所有這些被抑制的基因的表達，不如專注于破壞SUV39H1，從而同時微調被其抑制的多個基因的表達，以增強T細胞功能。
研究團隊使用CRISPR-Cas9基因編輯技術敲除了人類CAR-T細胞中的SUV39H1基因，然后將這些基因編輯過的CAR-T細胞輸入移植了人類白血病細胞或前列腺癌細胞的小鼠體內。結果顯示，對于這兩種癌癥，基因編輯過的CAR-T細胞能夠維持它們的功能而不會耗竭，從而導致腫瘤的完全消除。相比之下，未經基因編輯的CAR-T細胞治療的腫瘤小鼠模型未能存活。
此外，為了驗證基因編輯過的CAR-T細胞的持久性，研究團隊將治療后的小鼠暴露于新的腫瘤，結果顯示，敲除SUV39H1基因的CAR-T細胞能夠防止腫瘤復發。
這項在小鼠模型上進行的臨床前研究證明了敲除SUV39H1基因的CAR-T細胞不僅具有更強、更持久的抗腫瘤效果，而且未發現嚴重副作用。此外，研究團隊已將該技術授權給了生物技術公司Mnemo Therapeutics，以推進基于這項研究的臨床試驗。
