9月6日，《自然》（Nature）在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心趙允研究組與復旦大學羅敏/盧智剛/高海研究組合作完成的研究成果（CD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression）。該研究發現了一個全新的、功能高度保守的腫瘤免疫抑制受體CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特異性高表達，是調控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的關鍵受體。靶向CD300ld能夠通過抑制PMN-MDSCs的募集和功能，重塑腫瘤免疫微環境，從而產生廣譜抗腫瘤效果。CD300ld靶點顯示出很好的安全性、保守性，抗腫瘤有效性、以及與PD1靶點的協同性，有望成為腫瘤免疫治療新的理想靶點。
以PD-1/PD-L1/CTLA-4等分子為代表的免疫檢查點阻斷（ICB）療法是近年來在腫瘤治療領域中的革命性進展，但相當比例的患者無應答，長期獲益比例更低。腫瘤免疫微環境含有大量抑制免疫的髓系細胞群體，在腫瘤發展和治療耐受中發揮關鍵作用，是現有免疫治療的嚴重阻礙。病理性激活的中性粒細胞（又稱多形核髓系來源的抑制細胞，Polymorphonuclear myeloid derived suppressor cells，PMN-MDSCs）是免疫抑制微環境的重要組成細胞，具有強烈抑制淋巴細胞殺傷的作用，通過多種途徑參與腫瘤進展并與病人預后顯著相關。探尋針對PMN-MDSCs的特異性靶點來調控腫瘤免疫微環境，是當前免疫治療的焦點和挑戰。
聚焦這一科學問題，研究人員以髓系細胞偏向表達的系列膜蛋白為對象，利用小鼠腫瘤模型進行CRISPR-Cas9體內篩選，發現缺失CD300ld的免疫細胞在腫瘤中缺失最為顯著，提示表達CD300ld的細胞可能促進腫瘤發展。CD300ld在中性粒細胞中特異性高表達、并在荷瘤之后表達顯著上調。進一步，研究構建CD300ld敲除小鼠，證實CD300ld缺失顯著抑制多種繼發性及原發性腫瘤模型的發展；同時CD300ld敲除對小鼠的正常發育以及免疫系統發育無顯著影響。通過骨髓移植、構建多種條件性敲除小鼠、以及清除體內PMN-MDSCs等多種手段，結果證實CD300ld通過PMN-MDSCs調控腫瘤發展。因而CD300ld作為中性粒細胞/PMN-MDSCs表面標志物，是PMN-MDSCs促進腫瘤發展的關鍵功能受體。同時， CD300ld缺失導致PMN-MDSCs在腫瘤中的募集大幅降低，同時伴隨CD8+ T細胞浸潤顯著上升。單細胞轉錄組分析顯示，大部分促腫瘤細胞群體在比例及抑制免疫信號通路上明顯下調，而抗腫瘤細胞群體在比例及相應信號通路上則顯著上升。因此，CD300ld缺失能夠重塑腫瘤免疫微環境，將其由免疫抑制狀態轉為免疫活化狀態。這進一步體現出PMN-MDSCs在腫瘤免疫微環境建立上的關鍵作用。PMN-MDSCs的兩個特性是其促進腫瘤進展的關鍵因素：向腫瘤募集的能力和高度抑制免疫效應細胞的能力。CD300ld同時調控PMN-MDSCs的這兩種功能。CD300ld缺失的PMN-MDSCs表現出更弱的遷移能力和向腫瘤中募集的能力；它抑制T細胞增殖的能力顯著下降。進一步的分析表明，S100A8/A9是CD300ld下游的關鍵效應分子。CD300ld通過激活STAT3，上調S100A8/A9的表達，形成CD300ld-STAT3-S100A8/A9軸，從而調控PMN-MDSCs的募集與免疫抑制功能。該工作探究了在腫瘤形成之后再去阻斷CD300ld是否仍具有抗腫瘤效果。結果顯示，在腫瘤已建成后，利用藥物條件性敲除CD300ld仍能夠顯著抑制腫瘤發展；進一步通過注射CD300ld胞外區蛋白來競爭性抑制CD300ld，也能夠顯著抑制各種繼發性和原發性腫瘤的進展。阻斷CD300ld與PD-1抗體產生更好的聯合治療效果。因此，阻斷CD300ld體現出很好的抗腫瘤治療潛力，并與現有ICB治療能夠產生顯著協同。為探討人CD300ld的同功性，該研究分析了TCGA數據庫以及多例不同類型腫瘤的病人樣本。結果顯示：CD300ld在人中性粒細胞/PMN-MDSCs上特異性高表達；在多種癌種中，CD300LD的表達顯著高于癌旁以及正常組織，并與中性粒細胞的浸潤以及病人預后顯著相關。該團隊構建了CD300LD人源化小鼠，證明了人鼠CD300ld功能同源，且競爭性抑制人CD300LD也呈現出顯著抗腫瘤效果。
綜上，該研究發現了PMN-MDSCs表面的關鍵功能受體CD300ld，在腫瘤免疫抑制中發揮重要作用。CD300ld通過STAT3-S100A8/A9軸同時調控PMN-MDSCs的募集及其T細胞抑制功能，從而促進免疫抑制微環境的建立和腫瘤的進展。阻斷CD300ld通過減少PMN-MDSCs的募集并降低其免疫抑制功能，重塑免疫微環境由免疫抑制狀態轉為活化狀態，從而產生廣譜抗腫瘤效果。
研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金和上海市科學技術委員會等的資助，并獲得分子細胞卓越中心細胞分析技術平臺和動物實驗技術平臺的支持。
研究揭示靶向PMN-MDSCs的全新腫瘤免疫治療靶點
