我國科學家研究團隊清華大學江鵬、武漢科技大學祝海川及北京大學張新祥發表最新研究，該研究報道延胡索酸水合酶(FH)缺失的腫瘤表現出抑制功能性CD8+T細胞的激活、擴增和療效，并增強惡性增殖能力。該研究已于5月12日發表在國際期刊《細胞》（Cell）子刊《細胞代謝》（Cell Metabolism）上。
機制上，腫瘤細胞FH耗竭使延胡索酸在腫瘤間質液中積累，延胡索酸增加可直接使ZAP70在C96和C102處琥珀酸化，并使其浸潤CD8+T細胞的活性喪失，從而抑制CD8+T細胞的活化和體內外抗腫瘤免疫反應。此外，通過增加FH表達減少延胡索酸，強烈增強了抗CD19 CAR - T細胞的抗腫瘤功效。因此，這些發現證明了延胡索酸在控制TCR信號傳導中的作用，并表明延胡索酸在腫瘤微環境(TME)中的積累是CD8+T細胞抗腫瘤功能的代謝屏障。總之，該研究表明延胡索酸耗盡可能是腫瘤免疫治療潛在的重要策略。
癌癥的特點是連續的基因變化，導致不受控制的生長和擴散到身體的其他部位。基因組的不穩定性會產生新抗原，這些抗原可以被捕獲、加工并呈遞給CD8+T細胞，導致T細胞被激活、識別并靶向癌細胞。ZAP70是一種蛋白酪氨酸激酶，在CD8+T細胞激活的啟動事件中起關鍵作用。臨床上，腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)的存在已被證明與患者預后和生存率的改善有關。
然而，除了新抗原呈遞缺失或對T細胞產生的細胞因子不敏感等內在因素外，腫瘤還可以通過免疫編輯腫瘤微環境(tumor microenvironment, TME)來抑制T細胞浸潤和活化或誘導功能障礙(或衰竭)，從而獲得逃避免疫識別和/或破壞的能力。因此，深入了解TME中的免疫編輯可能為抗腫瘤免疫提供見解。事實上，已經開發了許多用于治療癌癥的免疫療法，包括免疫檢查點抑制劑阻斷和工程細胞療法。然而，主要由于微環境抑制，這些免疫療法往往免疫功能低下，所涉及的分子機制在很大程度上仍然未知。
像癌細胞一樣，包括T淋巴細胞在內的免疫細胞依賴于TME中的某些營養物質來生存、擴張或激活。例如，活化的T細胞使用糖酵解來提供能量，一些氨基酸——包括谷氨酰胺、精氨酸和天冬酰胺——以及脂肪酸和甾醇等脂質分子被證明對T細胞的有效活化和/或擴增是必不可少的。由于代謝需求和T細胞功能都與TME密切相關，因此T細胞的抗腫瘤功能容易受到TME營養成分和組成變化的影響，例如缺氧對TIL功能的影響較大。
快速分裂的癌細胞的沃伯格效應(Warburg effect)與T細胞爭奪葡萄糖，抑制了它們的抗癌功能。同樣，腫瘤細胞中的谷氨酰胺溶解作用強烈地指導T細胞的代謝和功能。除了營養競爭外，TME中積累的代謝物也影響T細胞的功能。據報道，糖酵解產生的乳酸、吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)產生的犬尿氨酸和腫瘤細胞壞死產生的鉀的增加會抑制T細胞的抗腫瘤能力。最近，脂質積累也被證明在誘導T細胞功能障礙中起關鍵作用。盡管代謝需求和變化對T細胞的影響越來越清楚，但關于代謝操縱如何幫助腫瘤細胞逃避T細胞殺傷的報道仍然非常有限。
該研究報道延胡索酸水合酶(FH)缺失或失活的腫瘤細胞在腫瘤間質液中積累延胡索酸，它可以在TMECD8+T細胞中螯合ZAP70的C96和C102，并導致CD8+T細胞活化和對惡性細胞的免疫反應的阻斷。在臨床前模型中，FH的上調可提高嵌合抗原受體T (CAR - T)細胞在體內和體外的抗腫瘤功效。這些發現揭示了腫瘤細胞源性延胡索酸鹽通過浸潤CD8+T細胞調節抗腫瘤免疫檢測的作用，這可能對腫瘤免疫治療具有重要的治療意義。
