在一項新的研究中，來自德國癌癥研究中心（DKFZ）、以色列魏茨曼科學研究所、美國南佛羅里達大學和德克薩斯大學MD安德森癌癥中心等研究機構的研究人員發現腸道微生物組可能調節對CAR-T細胞療法在治療B細胞淋巴瘤患者時的的療效。在開始CAR-T細胞療法治療之前，從患者的腸道微生物組中獲得的個性化腸道微生物組信息可以準確預測他們隨后對這種治療的反應性，但條件是這些患者沒有預先進行廣譜抗生素治療。相關研究結果于近期在線發表在國際期刊Nature Medicine上。
來自人體研究和臨床前實驗的越來越多的證據表明，腸道微生物組可能會調節T細胞驅動的癌癥免疫療法（比如免疫檢查點阻斷）的療效。靶向CD19的CAR-T細胞療法（下稱CD19 CAR-T細胞療法）為某些形式的難治性和復發性B細胞白血病或淋巴瘤患者提供了新的治療選擇。但是這種免疫療法因在反應性方面存在相當大的異質性而受到阻礙。最多只有40%的患者能獲得完全和長期緩解。
在這項新的研究中，研究人員發現腸道微生物組可能調節CD19 CAR-T細胞療法在治療B細胞白血病和淋巴瘤患者時的的療效。這項規模最大的前瞻性研究對172名先前多輪化療失敗的淋巴瘤患者進行了跟蹤，從CAR-T細胞療法啟動前一直到啟動兩年后。有趣的是，20%接受諸如美羅培南（meropenem）、哌拉西林-他唑巴坦（piperacillin–tazobactam）或頭孢吡肟（cefepime）之類的廣譜（“高風險”）抗生素治療的患者，與接受其他抗生素治療的患者和治療前未使用抗生素的患者相比，對隨后的CAR-T細胞治療的臨床反應有所改變。
然而，這種與抗生素相關的CAR-T細胞療法反應的降低并不是由抗生素本身的作用所驅動，而是由于在開始CAR-T細胞療法之前接受“高風險”抗生素治療的患者與未接受抗生素治療的患者相比，往往具有更高的治療前腫瘤負荷和系統性炎癥。這些不利的治療前條件使得隨后的CAR-T細胞治療效果不佳。
重要的是，從分析中排除這些混雜的“高風險”抗生素治療患者使得這些作者能夠確定患者接受CAR-T細胞治療前的腸道微生物組與隨后的免疫治療臨床反應（包括患者的生存率）之間的強大的以前被掩蓋的關聯性。
為了進一步加強治療前的初始腸道微生物組和CAR-T細胞療效之間不受地域、飲食和其他“當地”混雜因素影響的聯系，研究人員接下來使用了在德國患者身上訓練的機器學習模型，然后在美國患者身上進行驗證。重要的是，這些模型能夠有效地預測治療結果，但只有在排除了接受“高風險”抗生素治療的患者之后才會如此。
換句話說，這項新的研究表明淋巴瘤患者治療前的腸道微生物組可以幫助預測他們對后續CD19 CAR-T細胞治療的反應，除非他們的微生物組被廣譜抗生素破壞。他們確定了能夠預測CAR-T細胞療效的幾個關鍵腸道微生物組特征，包括擬桿菌（Bacteroides）、瘤胃球菌（Ruminococcus）、優桿菌（Eubacterium）和阿克曼菌（Akkermansia）物種。其中，阿克曼菌還與這些患者較高的基線外周T細胞水平有關。
這項新研究揭示了腸道微生物組和CAR-T細胞治療結果之間的緊密聯系。論文共同第一作者Christoph Stein-Thoeringer認為這可能有助于開發出一種基于腸道微生物組的CAR-T細胞治療結果的預測方法。
此外，這些研究結果可能會使人們更好地了解不同患者的不同CAR-T細胞激活、持久性和臨床療效。該研究還強調需要進一步探究腸道微生物組和癌癥免疫治療結果之間的因果關系。
論文共同通訊作者Eran Elinav博士說：“這些令人振奮的發現體現了我們獨特的腸道微生物組特征的潛力，可以作為包括癌癥在內的多種人類疾病和治療反應的可能標志物加以利用。隨著進一步的研究，我們希望基于腸道微生物組的診斷和治療方法將被納入精準腫瘤學領域。”
