截至2024年5月10日，全球首位被CAR-T細(xì)胞免疫療法治愈的白血病患者艾米莉·懷特海德（Emily Whitehead）已生存12周年，她的故事被《紐約時報》等眾多媒體報道，也讓CAR-T這種新型療法走入公眾視野。
CAR-T細(xì)胞療法即“嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法”，研究人員從患者身上提取發(fā)揮免疫功能的T細(xì)胞，在實驗室進(jìn)行編輯，使其產(chǎn)生稱為嵌合抗原受體（CAR）的蛋白質(zhì)，當(dāng)CAR-T細(xì)胞被回輸給患者時，它們會尋找并摧毀特定的目標(biāo)。
自2017年首款CAR-T產(chǎn)品上市以來，目前全球已有11款CAR-T產(chǎn)品上市，其中有6款來源于中國企業(yè)，5款在中國上市。2024年6月13日-6月16日，歐洲血液學(xué)領(lǐng)域規(guī)模最大的國際會議——第29屆歐洲血液學(xué)協(xié)會（EHA）年會在西班牙馬德里舉行，據(jù)EHA官網(wǎng)發(fā)布的摘要統(tǒng)計，今年共有24篇來自中國的研究入選口頭報告，其中CAR-T研究超過1/3。
觀察在EHA上公布的口頭報告可以發(fā)現(xiàn)，中國CAR-T療法在鞏固原有療效和安全性的基礎(chǔ)上，正在向一線治療突破，一些企業(yè)還在嘗試?yán)眯录夹g(shù)修飾CAR-T，以減少毒副作用、提高有效性。
鞏固后線治療
從適應(yīng)證來看，已上市的CAR-T產(chǎn)品都針對難治或復(fù)發(fā)性疾病，即使用傳統(tǒng)療法無法治療的患者。對這些產(chǎn)品來說，鞏固在后線治療中的地位是一個重要目標(biāo)。
2024年6月17日，科濟(jì)藥業(yè)控股有限公司（科濟(jì)藥業(yè)，02171.HK）公布兩款CAR-T產(chǎn)品的最新研究數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)也在2024年EHA上以口頭報告形式公布。
科濟(jì)藥業(yè)的澤沃基奧侖賽注射液（商品名：賽愷澤）是中國上市的第5款CAR-T產(chǎn)品，它是一種靶向BCMA的全人源自體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，于2024年3月1日獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，首發(fā)價格為115萬元/支。
此次EHA大會上，科濟(jì)藥業(yè)公布了澤沃基奧侖賽注射液正在進(jìn)行的I/II期研究LUMMICAR-1的II期隊列初步結(jié)果。其顯示，截至2023年10月25日，既往經(jīng)過至少3線治療后進(jìn)展的102例復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（relapse/refractory multiple myeloma，R/R MM）患者中，接受澤沃基奧侖賽注射液的患者總體緩解率（ORR）為92.2%，其中73例（71.6%）患者達(dá)到嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）或完全緩解（CR），20例（19.6%）患者達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR），1例（1.0%）患者達(dá)到部分緩解（PR）。科濟(jì)藥業(yè)稱，與該隊列的最初結(jié)果相比，觀察到緩解有加深的趨勢。
該試驗的中位隨訪時間為20.3個月時，緩解持續(xù)時間（DOR）、無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）尚未成熟。所有患者在12個月和18個月的PFS率分別為76.3%和61.9%。所有患者在12個月和30個月的OS率分別為 90.2%和79.4%。在達(dá)到CR/sCR的患者中，12個月和30個月的OS率分別為95.9%和87.7%。
安全性方面，7例患者出現(xiàn)3級及以上細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），無澤沃基奧侖賽注射液相關(guān)的≥3級免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）和其他神經(jīng)毒性發(fā)生。有1例患者于輸注后149天發(fā)生與澤沃基奧侖賽注射液相關(guān)的肺炎，導(dǎo)致死亡。
科濟(jì)藥業(yè)報告的另一項研究數(shù)據(jù)是CT071的首次人體研究結(jié)果（NCT05838131），該試驗旨在評估CT071在R/R MM患者中的安全性和有效性。CT071是科濟(jì)藥業(yè)的全人源第二代CAR-T產(chǎn)品，以GPRC5D為靶點，由于制備工藝創(chuàng)新，CT071從靜脈到靜脈的時間大大縮短，且T細(xì)胞更年輕。
數(shù)據(jù)顯示，截至2024年2月28日，共有10例患者接受CT071輸注，總緩解率為90%，其中5例患者達(dá)到嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）、2例患者達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR），2例患者達(dá)到部分緩解（PR）。1例患者在第8周時顯示腫瘤持續(xù)縮小，血清M蛋白較基線降低84.1%，評估為疾病穩(wěn)定（SD）。值得關(guān)注的是，該試驗中納入了2例曾接受過BCMA/CD19 CAR-T治療的患者，結(jié)果顯示均達(dá)到緩解，表明對CAR-T治療后疾病仍進(jìn)展的患者，該療法可能仍具有效性。此外，9例可評估的MRD的患者在第4周均達(dá)到MRD陰性，其中包括達(dá)到sCR/CR的5例患者。
安全性方面，4例患者出現(xiàn)1級細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），1例患者出現(xiàn)2級CRS，無3級及以上CRS發(fā)生。無免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）發(fā)生。無特別關(guān)注的不良事件或劑量限制性毒性（DLT）發(fā)生。
邁向一線
CAR-T產(chǎn)品還有向一線治療邁進(jìn)的趨勢。2022年，美國得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的科學(xué)家曾在《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)文表明，CAR-T療法阿基侖賽注射液（國外商品名：Yescarta，中文商品名：奕凱達(dá)）作為一線療法治療大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）患者時，展現(xiàn)出極高的完全緩解率，預(yù)估治療后1年總體生存率達(dá)到91%。
阿基侖賽注射液是跨國藥企吉利德科學(xué)（GILD.US）及旗下Kite Pharma開發(fā)的靶向CD19的自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，復(fù)星凱特于2017年初從Kite Pharma引進(jìn)Yescarta，獲得全部技術(shù)授權(quán)，并擁有其在中國包括香港、澳門的商業(yè)化權(quán)利，并于中國境內(nèi)進(jìn)行本地化生產(chǎn)。2021年6月22日，該藥物正式獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，是國內(nèi)首個獲批上市的CAR-T療法。
本次EHA大會上，英國倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）癌癥研究所的Claire Roddie博士表示，在疾病更早期應(yīng)用阿基侖賽注射液能夠采集到更多幼稚T細(xì)胞、腫瘤負(fù)荷更低、腫瘤微環(huán)境更寬松、炎癥水平信號更低，可增強(qiáng)CAR-T療效。
因被跨國藥企阿斯利康（AZN.US）完整收購而備受關(guān)注的亙喜生物（GRCL.US），也公布了其BCMA和CD19雙靶點CAR-T療法GC012F一線治療適合移植的新診斷高危多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者的I期研究最新結(jié)果。
該研究共有22名患者入組，截至2024年2月27日，使用GC012F治療的患者總客觀緩解率（ORR）為100%，嚴(yán)格意義上的完全緩解率（sCR）為95.5%。在所有劑量水平下，所有接受治療的患者都達(dá)到最小殘留疾病（MRD）陰性，所有可評估的患者在第1個月和第12個月均達(dá)到MRD陰性，19名患者在最后一次隨訪時保持MRD陰性。未達(dá)到中位緩解期（DOR）和無進(jìn)展生存期（PFS），18個月時的PFS率為95.45%。
安全性方面，只有6名患者出現(xiàn)低度細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。未觀察到等級≥3的CRS和任何等級的ICANS。在所有患者中均觀察到穩(wěn)健的CAR-T細(xì)胞擴(kuò)張。
馴鹿生物的伊基侖賽注射液此前已在復(fù)發(fā)/難治性MM患者中展示了良好的療效和安全性，于2023年6月30日在國內(nèi)上市，商品名為福可蘇。此次EHA大會上，馴鹿生物（官網(wǎng)有）口頭報告了伊基侖賽注射液一線治療高危新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者（NDMM）的I期研究結(jié)果（FUMANBA-2），研究主要終點為微小殘留病（MRD）陰性受試者比例和無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DOR）等。
截至2024年1月25日，該研究共納入16例具有高危特征的NDMM受試者，伊基奧侖賽注射液回輸后中位隨訪時間7.46個月，中位PFS尚未達(dá)到，12個月PFS率為84.4%，所有試驗參與者均達(dá)到MRD陰性，其中71.4%試驗參與者維持MRD陰性超過12個月。客觀緩解率（ORR）為100%，其中93.8%達(dá)到嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）。
安全性方面，伊基奧侖賽注射液輸注后，1-2級的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率為68.8%，沒有觀察到3級及以上CRS，無免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）和其他神經(jīng)毒性發(fā)生。CRS發(fā)生的中位時間為回輸后第7天，CRS的中位持續(xù)時間為3天。最常見的3級及以上藥物相關(guān)不良事件為血細(xì)胞計數(shù)減少，3級及以上感染性疾病不良事件發(fā)生率為25%。
用新技術(shù)修飾CAR-T
另有一些企業(yè)在探索使用新技術(shù)修飾CAR-T，以增強(qiáng)其有效性或安全性。在國內(nèi)率先探索通用型CAR-T的北恒生物在EHA大會上報告了RD13-02治療復(fù)發(fā)/難治性T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（R/R T-ALL/LBL）患者的I期研究結(jié)果。RD13-02是靶向CD7的通用型CAR-T細(xì)胞療法，通過基因修飾來避免自相殘殺、移植物抗宿主病（GvHD）和宿主抗移植物排斥反應(yīng)（HvG），從而增強(qiáng)抗腫瘤活性。其優(yōu)勢在于可以一次性制備、供多人使用。
數(shù)據(jù)顯示，截至2024年2月21日，12例R/R T-ALL/LBL患者在RD13-02輸注后第28天，有9例達(dá)到完全緩解（CR）/完全緩解伴不完全血液緩解（Cri）；在輸注后的評估中，又有2例患者達(dá)到CR/CRi，整體CR/CRi率為92%。安全性方面，所有劑量水平均未觀察到劑量限制性毒性（DLT）、神經(jīng)毒性和GvHD。細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）可控，大多為輕度。
優(yōu)卡迪生物嘗試以基因修飾方法解決困擾CAR-T療法的毒性問題。此次EHA大會上，該公司口頭報告了ssCART-19治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（r/r B-ALL）的1/2期研究數(shù)據(jù)。ssCART-19是一種具有沉默白介素6表達(dá)功能的靶向CD19基因工程化自體T細(xì)胞注射液，可同時表達(dá)CAR結(jié)構(gòu)和IL-6沉默元件，顯著降低IL-6因子的釋放水平，從而進(jìn)一步降低單核細(xì)胞活化和促炎細(xì)胞因子的釋放，減輕嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和嚴(yán)重免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）的發(fā)生率。
最新研究結(jié)果顯示，ssCART-19組ORR為91.49%，cCART-19組ORR為85%；ssCART-19組中位OS、中位PFS及6個月時PFS均顯著高于cCART-19組。安全性方面，ssCART-19組AE的嚴(yán)重性、3級及以上AE的發(fā)生率低于cCART-19組，主要表現(xiàn)在3-4級中性粒細(xì)胞減少癥、3-4級血小板減少癥、3-4級CRS、任何級別ICANS較低。
