在不斷探索以前未知的CRISPR基因編輯系統(tǒng)的過程中，研究人員從溫泉、泥炭沼澤、糞便甚至酸奶中搜尋各種微生物。現(xiàn)在，由于生成式人工智能的進(jìn)步，他們可能只需按一下按鈕就可以設(shè)計(jì)出這些系統(tǒng)。
據(jù)《自然》報(bào)道，日前，研究人員公布了他們?nèi)绾问褂靡环N名為蛋白質(zhì)語言模型的生成式人工智能工具設(shè)計(jì)CRISPR基因編輯蛋白質(zhì)的細(xì)節(jié)，并證明其中一些系統(tǒng)如預(yù)期那樣工作。
今年2月，另一個(gè)團(tuán)隊(duì)宣布，他們已經(jīng)開發(fā)出了一種基于微生物基因組的模型，并用它來設(shè)計(jì)新的CRISPR系統(tǒng)，該系統(tǒng)由DNA或RNA切割酶和RNA分子組成。
“這真的只是皮毛而已。這表明，用機(jī)器學(xué)習(xí)模型設(shè)計(jì)這些復(fù)雜系統(tǒng)是可能的。”機(jī)器學(xué)習(xí)科學(xué)家、美國生物技術(shù)公司Profluent首席執(zhí)行官Ali Madani說。4月22日，Madani團(tuán)隊(duì)在預(yù)印本服務(wù)器bioRxiv上公布了一篇尚未經(jīng)過同行評(píng)審的論文，報(bào)告了他們所說的“首次完全利用機(jī)器學(xué)習(xí)設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)成功編輯人類基因組”。
中國香港大學(xué)合成生物學(xué)家Alan Wong表示，自然產(chǎn)生的基因編輯系統(tǒng)在它們可以靶向的序列以及可以做出的改變方面存在局限性。因此，對(duì)于某些應(yīng)用來說，找到合適的CRISPR可能是一個(gè)挑戰(zhàn)。“利用人工智能擴(kuò)大編輯的范圍可能會(huì)有所幫助。”他說。
盡管像ChatGPT這樣的聊天機(jī)器人是以現(xiàn)有文本進(jìn)行訓(xùn)練后處理語言的，但CRISPR設(shè)計(jì)人工智能是在大量生物數(shù)據(jù)上進(jìn)行訓(xùn)練的，這些數(shù)據(jù)是蛋白質(zhì)或基因組序列形式的。這一“預(yù)訓(xùn)練”步驟的目標(biāo)是讓模型深入了解自然發(fā)生的遺傳序列，比如哪些氨基酸傾向于組合在一起。然后，這些信息可以應(yīng)用于創(chuàng)建全新序列之類的任務(wù)。
Madani團(tuán)隊(duì)此前曾使用他們開發(fā)的蛋白質(zhì)語言模型ProGen來開發(fā)新的抗菌蛋白。為了設(shè)計(jì)新的CRISPR，該團(tuán)隊(duì)用數(shù)百萬種不同的CRISPR系統(tǒng)重新訓(xùn)練了一個(gè)更新版本的ProGen。
由于CRISPR基因編輯系統(tǒng)不僅包括蛋白質(zhì)，還包括指定其靶點(diǎn)的RNA分子，Madani團(tuán)隊(duì)開發(fā)了另一個(gè)人工智能模型來設(shè)計(jì)這些“引導(dǎo)RNA”。
然后，該團(tuán)隊(duì)使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)設(shè)計(jì)了數(shù)百萬個(gè)新的CRISPR蛋白序列，這些序列屬于自然界中發(fā)現(xiàn)的數(shù)十個(gè)不同的此類蛋白質(zhì)家族。
為驗(yàn)證人工智能設(shè)計(jì)的CRISPR是否是真正的基因編輯器，Madani團(tuán)隊(duì)合成了與CRISPR-Cas9系統(tǒng)中200多種蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)相對(duì)應(yīng)的DNA序列。
當(dāng)研究人員將這些序列——Cas9蛋白和“引導(dǎo)RNA”——插入人類細(xì)胞時(shí)，許多基因編輯器能夠精確地切割基因組中的預(yù)期靶點(diǎn)。
最有前景的Cas9蛋白——一種名為OpenCRISPR-1的分子，在切割靶向DNA序列方面與廣泛使用的細(xì)菌CRISPR-Cas9酶一樣有效，而且它在錯(cuò)誤的地方切割的次數(shù)要少得多。研究人員還使用OpenCRISPR-1設(shè)計(jì)創(chuàng)建了一個(gè)堿基編輯器——這是一種精確的基因編輯工具，可以改變單個(gè)DNA的“字母”，發(fā)現(xiàn)它也與其他堿基編輯系統(tǒng)一樣高效，而且不太容易出錯(cuò)。
另一個(gè)團(tuán)隊(duì)由美國斯坦福大學(xué)計(jì)算生物學(xué)家Brian Hie和美國Arc研究所生物工程師Patrick Hsu領(lǐng)導(dǎo)，他們使用了一種能夠生成蛋白質(zhì)和RNA序列的人工智能模型。這個(gè)名為EVO的模型在來自細(xì)菌和古細(xì)菌以及其他微生物序列的8萬個(gè)基因組上進(jìn)行了訓(xùn)練，總計(jì)有3000億個(gè)DNA堿基。Hie和Hsu的團(tuán)隊(duì)尚未在實(shí)驗(yàn)室測試其設(shè)計(jì)。但他們預(yù)測，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的一些CRISPR–Cas9系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與天然蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似。這項(xiàng)工作也在預(yù)印本服務(wù)器bioRxiv上公布。
西班牙巴塞羅那分子生物學(xué)研究所的計(jì)算生物學(xué)家Noelia Ferruz Capapey說：“這太神奇了。”與一些獲得專利的基因編輯工具不同，研究人員可以無限制地使用OpenCRISPR-1分子，這給她留下了深刻印象。
Madani說，希望人工智能設(shè)計(jì)的基因編輯工具比現(xiàn)有的CRISPR更適合醫(yī)學(xué)應(yīng)用。他補(bǔ)充說，Profluent希望與開發(fā)基因編輯療法的公司合作，以測試人工智能生成的CRISPR。
