近日，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院/良渚實驗室黃河/胡永仙/王東睿/張鴻聲等團隊在國際頂尖醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表了題為：Sequential CD7 CAR-T Therapy and Allo-HSCT without GvHD-prophylaxis Drugs 的臨床研究論文。該研究首次提出CD7 CAR-T與異基因造血干細胞移植序貫治療的一體化策略，無需傳統(tǒng)的清髓性預處理和移植物抗宿主病(GVHD)預防藥物，成功解決了傳統(tǒng)治療方案的多項挑戰(zhàn)，引領了綜合治療的新時代。
浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院血液骨髓移植中心長期致力于惡性血液病的創(chuàng)新治療體系建設。異基因造血干細胞移植創(chuàng)新技術體系于2003年、2013年分別獲國家科技進步獎二等獎。近年來，創(chuàng)建了功能增強、靶點創(chuàng)新、通用型CAR-T細胞及其全新臨床轉化體系，療效達到或超越國際領先水平（Nature, 2022; Lancet Haematol, 2023）。研究團隊前期已完成健康供者來源的CD7 CAR-T細胞臨床研究（Cell Research, 2022）；同時，通過全球最大樣本多中心臨床研究，揭示了CAR-T治療后橋接異基因造血干細胞移植可顯著降低疾病復發(fā)率（J Hematol Oncol, 2020）。
在上述研究工作的基礎上，針對復發(fā)難治急性白血病患者人群創(chuàng)新性設計了全新的半相合來源CD7 CAR-T細胞治療序貫半相合造血干細胞移植一體化方案，成功地將CAR-T細胞治療和異基因造血干細胞移植“強強聯(lián)合”從而減少復發(fā)率、減輕并發(fā)癥并提高患者長期生存。利用患者接受供者來源CD7 CAR-T細胞治療后的造血和免疫抑制狀態(tài)，不使用清髓性預處理化療，直接回輸同一供者的異基因造血干細胞。這一創(chuàng)新性方案旨在最大限度地避免化療藥物的毒副反應，并保障CAR-T細胞在患者體內的長期存續(xù)。同時，存續(xù)的CAR-T細胞可清除CD7陽性T細胞從而預防GVHD，因此患者無需使用GVHD預防性免疫抑制劑。
該創(chuàng)新方案表現(xiàn)出良好的安全性與有效性：CAR-T治療后，多數(shù)患者出現(xiàn)可控的低級別細胞因子釋放綜合征（CRS），無神經(jīng)毒性（ICANS）發(fā)生；在無免疫抑制劑預防GVHD的條件下，僅在4名患者中出現(xiàn)低級別GvHD（I-II級），經(jīng)過一般治療獲得緩解；所有患者無慢性GVHD發(fā)生。在移植患者中成功實現(xiàn)造血干細胞成功植入與免疫重建。CAR-T治療后中位隨訪15個月，60%患者處于MRD陰性完全緩解狀態(tài)。在疾病完全緩解的患者體內均能檢測到CD7 CAR-T細胞，體內擴增的正常CD7陰性T細胞維持了患者的細胞免疫功能。
研究團隊進一步利用系列臨床樣本，對該方案的療效進行機制解析。研究結果提示供者造血干細胞可成功分化為CD7陰性的正常T細胞，仍保留抗病毒能力，但異源性反應減弱，為臨床研究中的低GvHD發(fā)生率提供了重要生物學證據(jù)。T細胞的克隆性（clonality）隨著隨訪時間而有所增加，提示了可能具備一定的移植物抗白血病（GvL）效應。本研究中存在2例腫瘤復發(fā)患者，通過多組學分析，揭示了疾病復發(fā)不是由于CD7基因的遺傳突變，而是CD7陰性腫瘤細胞亞群的演化擴增或CD7表達的轉錄抑制。
研究團隊所建立的“異基因CD7 CAR-T序貫造血干細胞移植”一體化技術體系，受邀于2023年12月第65屆美國血液學會（ASH）做口頭報告，因其獨特的設計和突破性的療效，被國際專家譽為“一石四鳥”的“杭州方案”：CAR-T細胞靶向清除腫瘤細胞；不需清髓性預處理化療；無需免疫抑制劑預防GvHD；CAR-T長期存續(xù)與GVL共同發(fā)揮預防腫瘤復發(fā)的作用。尤其針對無法耐受常規(guī)造血干細胞移植預處理方案的患者及老年患者，該方案具有受性良好及毒副反應低的優(yōu)勢。
NEJM期刊同期發(fā)表了來自法國馬賽大學血液學研究所主任 Didier Blaise 教授的題為：CAR as Booster to Launch CAllogeneic Transplantation in Refractory Leukemia 的述評文章，評價該研究“為預后不良的白血病患者提供了新的治療范式和希望”。未來，團隊將開展大規(guī)模的全國多中心前瞻性研究，以驗證該方案在更廣泛患者群中的有效性和安全性。
