近日，CAR-T細胞療法從血液瘤治療邁向自身免疫性疾病領域再添“實錘”，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表的一項研究顯示，15名接受CAR-T療法的嚴重自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）患者在中位隨訪15個月的時間內（最短隨訪時間為4個月，最長為29個月），疾病均得到緩解或癥狀大幅減輕，并已停止使用所有免疫抑制劑和抗炎藥物。
“這項研究無疑是開創性的，它不僅展現了CAR-T細胞療法在治療自身免疫性疾病方面的潛力，而且標志著這種療法將重塑自免疾病未來的治療策略。”上海科技大學生命科學與技術學院長聘副教授王皞鵬在接受記者采訪時說，“正如利妥昔單抗改變了B細胞淋巴瘤治療領域一樣，CAR-T細胞療法的成功應用在自身免疫性疾病中，可能標志著這類疾病的治療進入了一個新的時代。這一發現不僅有助于推動CAR-T細胞治療的進一步研究和應用，也可能推動CAR-T獲得未來的拉斯克醫學獎或者諾貝爾醫學獎。”
CAR-T細胞療法即“嵌合抗原受體T細胞免疫療法”，研究人員從患者身上提取發揮免疫功能的T細胞，在實驗室中進行編輯，使其產生稱為嵌合抗原受體（CAR）的蛋白質，當CAR-T細胞被回輸給患者時，它們會尋找并摧毀特定的目標。過去十幾年，CAR-T細胞療法讓很多無藥可治的血液腫瘤患者看到希望。
自身免疫性疾病是指機體免疫系統對自身成分的免疫耐受被打破，從而攻擊自身的器官、組織或細胞，引起損傷而誘發的一類疾病，影響世界上5%-8%的人口。目前，尚無有效方法可實現對自身免疫性疾病的長期緩解，現行治療方案無法控制潛在病變過程，患者需要長期使用免疫抑制藥物。
B細胞在自身免疫性疾病的發生中扮演關鍵角色，功能失調的B細胞會產生針對人體自身組織的抗體，導致疾病發展。上述CAR-T細胞療法通過改造患者的T細胞，使其識別并攻擊人體內異常的B細胞而發揮作用。
前述研究由德國埃爾蘭根大學醫院（University Hospital Erlangen）的研究人員進行，他們招募了3種不同類型的難治性自身免疫性疾病患者，包括8例系統性紅斑狼瘡（SLE）、3例特發性炎癥性肌炎（IIM）和4例系統性硬化癥（SSc）。這些患者此前至少接受過兩種免疫療法但治療失敗，疾病嚴重、有立即危及生命的可能。2021年2月至2023年5月，他們接受了CD19靶點的CAR-T細胞治療。
研究結果顯示，所有系統性紅斑狼瘡患者均達成DORIS（系統性紅斑狼瘡緩解定義）緩解，所有特發性炎癥性肌炎患者均達到美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟（ACR/EULAR）制定的主要臨床緩解標準，所有系統性硬化癥患者的歐洲抗風濕病聯盟硬皮病試驗研究組（EUSTAR）活動指數評分下降。在15個月的中位隨訪期內，所有患者體內的自身抗體消失，且成功停用包括糖皮質激素在內的免疫抑制藥物。
安全性方面，15例患者中有11例患細胞因子釋放綜合征，4例患者為0級，10例患者為1級，1例患者為2級。1例患者在輸注CAR-T兩周后出現1級免疫細胞效應相關神經毒性綜合征（ICANS），表現為頭暈。沒有患者發生長時間（＞28天）的骨髓抑制。長期安全性風險包括感染，1位系統性紅斑狼瘡患者在接受CAR-T細胞治療后7周因肺炎入院，經抗生素治療后痊愈。其他感染均為輕度，多表現為上呼吸道感染。
研究人員認為，這些不良反應非常輕微，無高級別細胞因子釋放綜合征或ICANS，無長期骨髓毒性作用，且感染發生率低。但仍需對這些患者進行仔細監測。“與CAR-T在血液腫瘤中的副作用相比，這些副作用非常輕微 。”王皞鵬補充道。
研究人員指出，患者在接受CAR-T細胞療法之前，會先接受氟達拉濱（fludarabine）和環磷酰胺（cyclophosphamide）的淋巴細胞清除化療，不能排除這有助于CAR-T細胞療法的短期效果。但B細胞的完全清除、自身抗體的消除和持續的無藥物緩解極不可能單純由淋巴細胞清除化療誘導，應該是CAR-T細胞治療的效果。
“現在判斷CD19 CAR-T是否治愈了自身免疫性疾病患者為時尚早，但它能夠使患者的疾病達到不再需要服用任何免疫抑制藥物并且緩解的效果。”研究人員在論文中表示，這些數據為CD19 CAR-T療法治療自身免疫性疾病的短期和長期安全性提供了新的證據，后續需進行大規模的隨機對照臨床試驗。
