若能通過“一次注射”解決問題，而無需復(fù)雜的治療和長期住院，將有助于基因編輯療法的推廣應(yīng)用。在患者體內(nèi)而非體外編輯細(xì)胞，也許可做到這一點(diǎn)。
基因編輯器體內(nèi)完工自行分解
為在體內(nèi)編輯基因，CRISPR編輯器必須被運(yùn)送到患者體內(nèi)細(xì)胞中——通常是通過信使RNA（mRNA）來完成。它可與微小的脂肪納米顆粒或病毒中的引導(dǎo)RNA一起，以注射的方法進(jìn)入患者體內(nèi)。
進(jìn)入細(xì)胞后，mRNA會開始制造Cas蛋白，然后Cas蛋白與引導(dǎo)RNA結(jié)合在一起，對細(xì)胞基因組進(jìn)行編輯。幾天后，這些被輸送入體內(nèi)的基因編輯“工作組”就會自行分解，不會在體內(nèi)持續(xù)存在，從而降低發(fā)生錯誤的風(fēng)險(xiǎn)。
2021年，世界首例體內(nèi)CRISPR－Cas9基因編輯治療臨床試驗(yàn)啟動，用于治療ATTR淀粉樣變性遺傳心臟病。首批患者的治療結(jié)果顯示，這種基因編輯療法安全有效。
不過，也有研究表明，CRISPR編輯技術(shù)在治療疾病的同時，會引發(fā)一定風(fēng)險(xiǎn)，有可能在患者體內(nèi)引起某些不必要的DNA變異，可能引發(fā)癌變。因此，在將CRISPR編輯技術(shù)用于治療一些不太嚴(yán)重的疾病時，需要在治病與潛在風(fēng)險(xiǎn)之間作出利弊權(quán)衡，監(jiān)管機(jī)構(gòu)則希望能夠看到更多的安全性證據(jù)。
體內(nèi)堿基編輯更安全但挑戰(zhàn)更大
堿基編輯比一般的CRISPR編輯更安全，這是因?yàn)樗恍枰獙?/span>DNA進(jìn)行切割。去年7月，新西蘭對體內(nèi)堿基編輯進(jìn)行了首次嘗試，這種治療方法可永久性降低膽固醇水平，且沒有服用藥物的副作用。動物實(shí)驗(yàn)顯示，只要簡單的一次注射，就能永久性降低膽固醇水平約60%。
家族性高膽固醇血癥是一種遺傳性疾病，會導(dǎo)致血液中低密度脂蛋白膽固醇水平升高甚至達(dá)到危險(xiǎn)水平，一項(xiàng)體內(nèi)堿基編輯治療實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行之中。如果實(shí)驗(yàn)成功，研發(fā)該療法的生物技術(shù)公司會將此療法推廣到因動脈阻塞而導(dǎo)致心臟病的患者身上。他們希望，不久的未來，只需打一針就可使全世界2億多每天服用降膽固醇藥物的患者一勞永逸。
但即使這一計(jì)劃獲得成功，還有另一個需要克服的挑戰(zhàn)：如何將堿基編輯器遞送到體內(nèi)。這家公司正在對肝細(xì)胞進(jìn)行降膽固醇的基因編輯。肝細(xì)胞是體內(nèi)最適宜作為靶向目標(biāo)的細(xì)胞，因?yàn)楫?dāng)脂質(zhì)納米顆粒被注射到血液中時，大多數(shù)都會被肝臟吸收。
不過，只有少數(shù)幾種疾病可以肝細(xì)胞為靶向進(jìn)行治療，其他疾病都必須以其他身體組織為靶向，如大腦細(xì)胞或肌肉細(xì)胞，其實(shí)現(xiàn)堿基編輯治療的難度會高很多，為此研究人員正在進(jìn)行多種途徑的探索。
雖然問題尚未能得到徹底解決，但目前已取得了一些可喜進(jìn)展。例如今年4月，研究人員報(bào)告說，他們利用病毒將引導(dǎo)編輯器遞送至小鼠體內(nèi)的血液干細(xì)胞中，從而成功治愈了小鼠的鐮刀狀細(xì)胞貧血病。與之前的治療方案相比，這種一次性注射療法可極大降低成本和治療復(fù)雜性，同時還可避免治療過程中因化療而導(dǎo)致的不育。
一次性基因治療尚需系統(tǒng)性支撐
美國斯坦福大學(xué)馬修·波蒂厄斯指出，雖然基因編輯CRISPR療法已取得令人矚目的進(jìn)展，但未來還有很長的路要走。“我們要解決的不僅是生物學(xué)上的難題，全面推廣基因編輯療法還需解決從人才培養(yǎng)、建立基礎(chǔ)設(shè)施、相關(guān)制劑的規(guī)模化生產(chǎn)等多方面問題。這都需要有相應(yīng)的法規(guī)條例來確保基因編輯療法的安全性和順利推廣。”
“真正的終點(diǎn)是向世界上所有需要的人提供一次性基因治療。”波蒂厄斯說。目前，鐮刀狀細(xì)胞貧血病的成功治愈邁出了第一步，未來基因編輯治療將會推廣到許多其他疾病的治療——這將會是造福人類的了不起的成就。
