近幾年，CAR-T治療作為細胞基因治療的代表，頗受業界關注。自2017年起，諾華、吉利德等跨國藥企的CAR-T產品率先獲批上市，CAR-T在國內大熱。2021年，復星凱特和藥明巨諾的CAR-T產品先后獲NMPA批準，國內進入“CAR-T商業化元年”。
不過，基于當下居高的治療費用、有限的患者群體和眾多玩家的激烈競爭，拓展適應癥、推進前線治療成為CAR-T藥企競爭的關鍵之一。目前，CAR-T多針對血液腫瘤。但全球新發癌癥中，血液腫瘤僅占10%，肺癌、肺癌等實體瘤才是更大的市場。與此同時，業界在僅次于腫瘤的第二大藥物市場自身免疫性疾病領域找到了一片新藍海。
自身免疫疾病主要是指機體免疫系統發生異常，對自身抗原類物質產生免疫反應，從而導致組織細胞損害的一類疾病。這類疾病發病原因復雜，目前還不能徹底治愈，極大地影響了生活質量，甚至威脅患者生命，已成為全球重要公共衛生問題。
系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種典型的、尚存在大量未滿足臨床需求的自身免疫性疾病。它是一種以免疫性炎癥為突出表現的彌漫性結締組織病，主要臨床特征分別為血清中出現以抗核抗體為代表的多種自身抗體，以及多系統受累。據估算，目前中國約有100萬SLE患者，然而僅有30%的SLE患者能存活25-30年。
據《中國系統性紅斑狼瘡指南》，目前SLE的治療包括糖皮質激素、抗瘧藥、免疫抑制劑和生物制劑等多種藥物，其中激素是最常用的基礎藥物。當下治療存在著反應率不足、復發風險高、副作用明顯等問題，且患者需要終身治療。
據指南，病程≤4年的SLE患者中，僅約25%的患者經過治療可達臨床緩解，45%的患者將出現器官損害。復發是SLE患者常見的臨床特點，SLE患者4年內總復發風險高達60%。此外，激素相關不良反應的發生率超過30%。
隨著業界對自身免疫性疾病的致病機理的研究不斷深入，人們發現自身反應性B細胞在SLE的發病機制中發揮著關鍵作用。而相較于只能抑制B細胞成熟和增殖的生物制劑，CAR-T細胞治療則有望清除B細胞、重啟免疫系統。此外，CAR-T細胞擁有自我復制的能力，同時可以達到一次輸注，較長時間有效的目的。
此前，CAR-T治療在治愈SLE上已有先例。德國埃爾朗根-紐倫堡大學（FAU）風濕病學和免疫學系主任Georg Schett教授團隊對一名患有重度難治性SLE的20歲女性患者進行了CAR-T細胞治療。該治療讓她的病情得到緩解，且沒有明顯的副作用。這一研究成果于2021年8月發表于頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。
這篇題為CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus的病例報道顯示，該患者先前使用羥氯喹、高劑量糖皮質激素、環磷酰胺、霉酚酸酯和他克莫司治療，也用過B細胞靶向療貝利尤單抗（belimumab）和利妥昔單抗（rituximab），但并未控制癥狀，未能消除B細胞或消除自身免疫反應。
在接受CAR-T治療時，研究團隊在days?5、?4和?3對患者使用環磷酰胺進行了清淋預處理，day0時回輸CD19 CAR-T，劑量為1.1×10^6 CD19 CAR-T cells/Kg（ratio of CD4+ to CD8+ T cells，3:1）。之后，該患者體內CAR-T細胞數量迅速增加，第3天占總循環T細胞的0.31%，第9天占總循環T細胞的27.69%，隨后下降；循環CAR-T細胞在接下來的7周內連續可檢測。
該研究顯示，在CD19 CAR-T細胞輸注后5周內，該患者體內的雙鏈DNA（ds-DNA）抗體下降，補體C3/C4恢復到正常水平；輸注后44天患者疾病活動度SLEDAI-2K評分從治療前16降到0。在安全性方面，患者也沒有發生任何被治療醫生認為與CAR-T細胞治療相關的不良事件，如細胞因子釋放綜合征（CRS）、神經毒性作用或長期血細胞減少。
一年后，Georg Schett 教授團隊又于2022年9月在Nature 子刊 Nature Medicine 上發表了題為Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus 的研究論文。該論文則報告了另外5名難治性SLE患者經CAR-T細胞治療后，所有患者病情得到改善，并在長達17個月的隨訪中未出現復發，且均實現了無藥物緩解。
這五名患者包括4名女性和1名男性，年齡在18歲至24歲之間，均存在組織學確認的腎小球腎炎以及心臟、肺或關節等多器官受累，既往均接受過多種免疫抑制劑和生物制劑治療，基線疾病活動度SLEDAI-2K評分在8-16之間。他們于2021年2月14日至2022年2月2日期間陸續入組。
在接受CAR-T細胞治療后，五名患者的SLE體征和癥狀都持續改善。在CD19 CAR-T回輸后第2天起，B細胞從患者外周血全部消失；回輸后3個月，4名患者的SLEDAI-2K評分降至0，1名患者降至2。此外，患者在腎炎、補體、抗自體dsDNA水平和疲勞度等指標上都得到了緩解。
接受CAR-T治療110天左右后，患者的B細胞發生了重建，但在未使用任何SLE治療藥物情況下，患者未發生病情復發。研究發現，重建的B細胞主要是Na?ve B細胞，而在SLE致病過程中發揮重要作用的記憶B細胞、激活性記憶B細胞和漿母B細胞很少恢復甚至幾乎消失。換而言之，清除自身免疫B細胞起到了更廣泛的免疫重塑作用。在長達17個月的隨訪后，雖然患者體內B細胞水平恢復，但在停止使用任何SLE治療藥物的情況下，所有患者均未復發。
此外，CAR-T治療在這一研究中同樣表現出良好的安全性和耐受性。通常來說，細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征是CD19 CAR-T細胞治療用于淋巴瘤和白血病治療后常見的不良反應。相比之下，五名系統性紅斑狼瘡患者沒有或只出現了輕度CRS，在短期隨訪和B細胞發育不全階段也均未發生感染。
上述研究表明，CD19 CAR-T細胞治療為SLE等自身免疫性疾病帶來了全新的有效的治療選擇，也吸引了國內外多家專注CAR-T的企業將目光投向這片新藍海，加緊在該領域的差異化布局。
例如，由Kyverna開發的CD19 CAR-T療法KYV-101已在美國獲批IND（新藥臨床研究），用于治療狼瘡性腎炎。Cartesian開發的一款靶向BCMA的mRNA工程化自體CAR-T療法Descartes-08已進展到2b期臨床試驗階段，用于治療全身性重癥肌無力（gMG）。
