沈琳教授團隊近日在國際權威學術期刊《自然?醫學》（Nature Medicine）在線發表題為“Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results”研究成果，并由第一作者齊長松教授同步在2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）進行大會口頭報告。該研究全面報道了靶向Claudin18.2（CLDN18.2）CAR-T在消化系統腫瘤中的療效和安全性，是當今全球針對CLDN18.2靶點的實體瘤細胞免疫治療的最大樣本研究，具有里程碑式意義。
CAR-T細胞療法已經在血液系統惡性腫瘤領域全面開花，因此如何克服實體瘤已成為CAR-T細胞治療的首要挑戰。CT041/Satricabtagene autoleucel (satri-cel)是一種特異性靶向CLDN18.2的CAR-T細胞療法，沈琳教授團隊已在2022年6月發表了CT041-CG4006研究的中期分析報道（Qi, C. et al. Nat. Med. 2022. doi: 10.1038/s41591-022-01800-8），初步展示了CT041/satri-cel的安全性和有效性，尤其是對于胃/胃食管結合部腺癌（GC/GEJ）的療效，引起了廣泛關注。現如今，經過長期的安全性觀察和生存隨訪，如期發表針對該研究全人群的最新研究結果。
本研究是一項單中心、開放標簽、單臂I期研究。研究人群是CLDN18.2陽性（定義為≥40%的腫瘤細胞的膜染色強度≥2+）的晚期消化道腫瘤。研究的主要終點是首次輸注CT041/satri-cel后4周的安全性和耐受性。次要終點是CT041/satri-cel的細胞代謝動力學、12個月的安全性和耐受性以及抗腫瘤療效。
從2019年3月26日至2022年1月21日，98例患者接受了至少一次CT041/satri-cel輸注。15例患者參加了劑量爬坡階段，在劑量擴展階段（n=83），分別開展了4個研究隊列。隊列1，納入標準治療失敗的消化道腫瘤患者接受CT041/satri-cel單藥治療（n=61）；隊列2，納入標準治療失敗的消化道腫瘤患者接受CT041/satri-cel聯合PD-1單抗（特瑞普利單抗）治療（n=15）；隊列3，在GC/GEJ患者一線治療后未進展的情況下，將CT041/satri-cel作為序貫治療（n=5）；以及隊列4，既往CLDN18.2單抗治療失敗的 GC/GEJ患者接受CT041/satri-cel單藥治療（n=2）。98例患者中，73例為GC/GEJ，10例胰腺癌，8例腸癌（結腸癌及小腸癌），4例膽道系統腫瘤及3例其他瘤種。
截止2024年1月26日，自首次輸注CT041/satri-cel以來的中位隨訪時間為32.4個月。在98例患者中，90例患者具有靶病灶，其中70例患者出現腫瘤消退?？偩徑饴剩?/span>ORR）為42.2%，疾病控制率（DCR）為91.1%。在隊列3的4例患者中，ORR和DCR均為100%，中位無進展生存時間（mPFS）和中位總生存時間（mOS）分別為15.2個月和16.4個月。在既往CLDN18.2單抗治療失敗的2例患者中（隊列4），1例患者獲得部分緩解（PR），1例患者疾病穩定（SD）。
在接受CT041/satri-cel單藥治療的GC/GEJ患者中（n=59），51例患者具有靶病灶，ORR和DCR分別為54.9%（28/51）和96.1%（49/51），中位反應持續時間（mDOR）為6.4個月。59例患者的mPFS和mOS分別為5.8個月和9.0個月。
進一步亞組分析表明，在接受CT041/satri-cel單藥治療的GC/GEJ患者中，CLDN18.2高表達（≥70%的腫瘤細胞的膜染色強度≥2+）患者的mPFS優于低/中表達患者（7.1 vs 4.2個月，P=0.00257）；在肝轉移（3.9 vs 7.1個月，P=0.0327）和骨轉移（3.1 vs 7.5個月，P=0.0009）患者中分別觀察到mPFS明顯縮短。對于沒有肝和骨轉移的CLDN18.2高表達人群，展現出更顯著的mPFS （8.4 vs 3.7個月，P=0.00×10?5）和mOS （13.1 vs 6.3個月， P=0.0028）優越性。
同時，考慮到胃腸道腫瘤的快速侵襲性，以及CAR T細胞的制備時間可能會錯失患者的最佳治療時間窗，我們還探討了在一線治療期間“提前單采”的可行性和臨床價值，這一設定使得患者在對標準治療失敗后即可立即接受清淋和CT041/satri-cel輸注，為患者爭取最佳的治療時機。共有15例患者在一線治療期間接受提前單采。在接受單藥治療的GC/GEJ癌癥患者中，與常規單采人群（n=48）相比，提前單采人群中的mPFS（7.1 vs 5.5個月，P=0.8912）和mOS（10.2 vs 8.8個月，P=0.6683）在數值上相對更長。
安全性方面，首次輸注后28天內未觀察到劑量限制毒性（DLT），也未觀察到遠期并發癥。在98例人群中觀察到的安全性數據與中期報告基本一致。CRS發生率96.9%，且均為1-2級。未觀察到免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）、噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH）或治療相關死亡。8.2%患者出現胃粘膜損傷，考慮為中靶脫瘤毒性。
基于CT041-CG4006研究的全人群分析，CT041/satri-cel細胞治療在晚期消化道腫瘤患者中展現出良好的安全性和顯著的療效前景。目前由沈琳教授牽頭的CT041/satri-cel在三線及以上胃癌患者的II期確證性隨機對照研究也已逐步進入尾聲，期待更進一步的循證醫學結果，為更多患者帶來福音。
